二、器官移植目前面临的困境
（一）器官短缺问题
我国乃至全球器官移植的发展态势日趋良好，器官移植例数不断增加，相关的移植技术也在不断精进。但是，目前器官需求的缺口依然不断增大，需要接受器官移植的患者数量还以每年超过10%的增幅在增长，每年因等不到器官进行移植的患者越来越多。器官极度短缺，甚至已经成为制约器官移植发展的瓶颈。根据相关部门的统计，目前我国每年因器官衰竭而需要移植的患者超过30万人，而且等待名单上的数量更是逐年增多，然而每年仅有数万甚至是数千名患者有机会得到器官移植。就肝脏、肾脏与心脏等待者数量而言，截至2019年，全国仍有4 763名患者正等待肝移植，47 382名患者正等待肾移植，338名患者正等待心脏移植。没有供体，也就没有器官移植。为了解决这一问题，各界也是各尽所能，不断努力。第一，是加大力度推广公民器官捐献，虽然已经有一定的成果，但是该方法并不能瞬间取得效果，其更多的是逐步取得效果；第二，是开展利用扩展边缘供体的移植，如心脏死亡供者（donor of cardiac death，DCD）器官，就目前而言该方法是有效的方法之一，但是这类型供体的器官质量相对较差，而且弃用率相对较高，术后恢复等方面也会受到一定的影响；第三，是发展新技术，如3D打印技术模拟人体器官等，但是这类型的方法还处于实验阶段，仍需要大量的研究来证明其可行性；第四，是使用异种动物的器官进行移植，但目前异种移植存在严重的排斥反应，仍需要更多的时间和实验去攻克众多方面的难题。
（二）缺血再灌注损伤问题
器官在中断供体血液供应时就会不可避免地出现缺血。一般情况下，在获取供体器官时，先经历一段短暂的热缺血，然后在低温保存液中经历一段漫长的冷缺血期，最后在植入受体后器官的缺血过程结束，在该过程中肝细胞缺乏氧气和营养物质，导致细胞内能量含量水平降低、有害物质增加，进而损害肝细胞正常功能。在血运重建后，器官重新获得血流以及氧气供应，但这对于此前经受过缺血器官是更进一步的打击，其会产生大量活性氧自由基，攻击重新获得血液供应的细胞，加重器官的损伤，这种病理现象被称为缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）。IRI是一个复杂的病理生理过程，其中包括细胞死亡程序激活、内皮功能障碍、转录重编程，以及固有和适应性免疫系统的激活缺血再灌注等过程。
IRI在最初的缺血阶段是由受影响器官或组织的血液停止流动造成的，这导致氧和营养传递之间不匹配，而细胞从有氧代谢转变为无氧代谢，这导致三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）产生减少和由乳酸产生导致的细胞内酸中毒，继而导致溶酶体、线粒体、细胞膜等出现功能障碍。如果细胞过度进行无氧代谢，那么将会造成细胞甚至组织器官不可逆的损伤或坏死。接下来的再灌注阶段，一方面，尽管通过恢复血流来挽救存活的缺血组织，克服了缺血损伤，氧水平逐渐增加，pH也恢复正常。另一方面，细胞内钙离子浓度进一步升高，导致钙超载，进而造成细胞结构损伤和细胞死亡；而且在再灌注期间正常氧气的恢复可能会导致线粒体产生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS通过蛋白质羰基化或脂质过氧化激活各种有害途径。其可以引起氧化应激并且与一氧化氮（nitric oxide，NO）相互作用形成活性氮（reactive nitrogen species，RNS），ROS和RNS可导致细胞功能障碍、血管张力受损，以及细胞膜、细胞骨架和DNA的损伤等，还可以参与其他重要的ROS代谢包括嘌呤代谢、血红素降解为胆红素释放铁和一氧化碳等途径，也会加剧IRI对器官组织的损害。而且再灌注中产生的有害物质有可能作为损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPS）导致免疫反应的增强，甚至发生急性排斥反应以及炎症的进一步加剧损伤。最后，IRI会导致器官组织细胞的坏死、凋亡、自噬等。
尽管不同的器官在IRI上存在敏感性、严重性和可逆性方面的特异性差异，但这上述的概念及其潜在的分子机制适用于所有主要器官。然而不同的器官对IRI的耐受程度并不一致。大脑和心脏代谢能力强，血流供应和耗氧量都很大，是对IRI十分敏感的器官；肾脏也是一个对IRI十分敏感的器官，近端肾小管细胞对氧合变化更是敏感；肝脏可能因细胞内储存着大量的糖类，相对于其他器官而言，对IRI有一定的抵抗能力。
在移植过程中IRI导致相关器官临床上的损伤，在一定程度上影响移植器官的功能，导致严重的损伤甚至死亡。对于心脏而言，移植心脏的原发性移植物功能不全与IRI有关，表现为全面的双心室功能障碍，可以引起较轻的舒张功能障碍，甚至较严重的进行性收缩功能低下，导致移植患者出现心力衰竭，甚至心肌梗死；对于肝脏而言，早期原发性移植物功能不全或原发性移植物无功能通常归因于IRI，而且肝脏胆管的损伤，如胆管非吻合口狭窄（nonanastomotic biliary stenosis，NABS）等，也与器官缺血息息相关；对于肾脏而言，急性肾损伤、慢性肾损伤、延迟性移植物功能障碍，甚至导致移植患者需要进行透析治疗；对于肺脏而言，IRI可以导致原发性移植物功能不全、急性肺水肿、闭塞性细支气管炎以及相关的血管并发症等；对于胰腺而言，IRI可以导致胰腺损伤或胰腺炎，严重时甚至导致坏死性胰腺炎。
为了减轻IRI对移植器官的影响，人们进行了各种研究。人们开始研发各种抗炎、抗氧化的相关药物来抵抗缺血再灌注时各种炎症因子的产生以及减缓氧化应激的发生，如核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）激动剂、C3a受体拮抗剂等，也有实验证明使用间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）能降低IRI。但是要想真正解决IRI这一致命的问题，从本质上来说就需要尽可能缩短器官缺血时间，甚至使器官在没有受到IRI的状态之下进行移植。何晓顺教授团队创立的无缺血器官移植技术体系从根本上解决了这一难题，目前已经应用于肝脏、肾脏以及心脏移植领域，未来一定会取得更进一步的发展。
（三）器官移植后排斥反应问题
尽管如今器官移植已经有了长足的进步，排斥反应仍然是移植中无法完全解决的问题。移植排斥反应是指受者进行同种异体组织或器官移植后，因为来自宿主或供体的抗原会引起免疫反应，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除的免疫反应，进而导致同种异体移植物功能障碍。同种异体移植中，排斥反应主要分为两种基本类型：宿主抗移植物反应（host versus graft reaction，HVGR）和移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR）。GVHR主要是由于进行移植的患者免疫力极度低下，而移植物中丰富的免疫活性细胞则将受者细胞视为非己抗原，对其发生免疫应答，主要发生在骨髓移植中，是骨髓移植成功的主要障碍，也可见于脾、胸腺和小肠移植；而HVGR是实体器官移植的主要障碍，是受者对供者组织器官产生的排斥反应。
根据发生排斥反应的时间及排斥反应的病理特点，可将排斥反应分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应。①超急性排斥反应：一般发生在移植后24小时内，该反应是由受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体（如人类白细胞抗原抗体，ABO抗体等）导致。外来抗原迁移到同种异体移植物中，导致炎症细胞聚集，引发血小板聚集和组织坏死。其主要由体液免疫介导，其反应发生迅速、强烈、不可逆转。②急性排斥反应：是排斥反应最常见的一种类型，一般在移植的数周或数月后发生，这种形式的排斥是由同种异体抗体和同种异体反应性T细胞引起的，异源反应性CD8+T细胞通过细胞毒性机制直接攻击和破坏移植器官。同种异体抗体在这种形式的排斥反应中也有作用，临床上表现为发热、全身不适，移植物肿大和疼痛同时伴有移植物功能突然减退。③慢性排斥反应：一般在移植后数月至数年发生，进展缓慢，常呈隐匿性，移植物功能逐渐减退或丧失，是影响移植器官长期存活的主要障碍。其一般是以体液免疫为主，其病变特征是组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞增生，导致移植器官功能进行性丧失，其是影响移植器官长期存活的主要因素。
目前人们已发现了多种参与器官移植免疫排斥的移植抗原，其中包括主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）、次要组织相容性抗原、ABO血型抗原和单核细胞/内皮细胞抗原。其中，供体细胞表面表达的MHC分子是免疫应答的主要靶点。根据免疫排斥的发生机制，其主要可以分为细胞介导的免疫和抗体介导的免疫。①细胞介导的免疫排斥反应：通常表现为急性排斥反应，依赖于基于细胞的排斥反应，通过直接或间接的抗原识别和连续的T细胞启动。人们普遍认为T细胞在器官移植免疫排斥反应中起着重要作用，如在小鼠移植模型中，当T细胞耗尽时，既没有急性排斥反应，也没有慢性排斥反应。受体T细胞可以被供体抗原直接或间接地激活。CD4+T细胞识别MHC-Ⅱ，CD8+T细胞识别MHC-Ⅰ，识别并提呈相关抗原后，驱动异源反应性T细胞的激活，并迅速分裂和分化为细胞毒性T淋巴细胞，经过一系列免疫反应后，细胞毒性T淋巴细胞迁移至移植物中，并特异性识别靶细胞，通过释放穿孔素等细胞毒性物质促进炎症细胞反应增加以及移植物细胞凋亡。②抗体介导的免疫排斥反应：主要是由同种异体抗体作用于移植物内皮细胞表面的抗原导致。已存在的同种异体抗体最常见的抗原靶点是不匹配的MHC，而ABO不相容抗原、不匹配的次要组织相容性抗原和不相容的单核细胞/内皮细胞抗原也被证明有助于排斥。同种异体抗体介导的组织损伤主要通过补体固定以及抗体依赖的细胞毒性的方式发生，抗体Fc区域与自然杀伤细胞和巨噬细胞受体结合，刺激这些细胞诱导供体细胞死亡。这些抗体的存在、补体和凝血级联的激活可导致血管血栓形成和梗死，从而导致超急性排斥反应和移植物失功。
因为排斥反应的存在，免疫抑制剂的开发在器官移植的进展中起着举足轻重的作用。毫无疑问，免疫抑制剂的发展是器官移植取得进展性突破的必要环节。目前应用于移植后排斥反应的药物有硫唑嘌呤、环孢素A、西罗莫司、他克莫司及皮质激素等。目前，大多数移植受者采用免疫抑制剂和生物制剂联合治疗，以控制移植器官的排斥反应。尽管人们在排斥反应方面作出了巨大的努力，但其仍然是器官移植不可避免的一个问题。①临床上使用的免疫抑制方案已经能显著减少急性排斥反应的发生，但是晚期移植物失功的发生率变化不大，其常为慢性排斥反应导致。器官移植后排斥反应仍然是患者移植后死亡的一大原因。②人体的免疫系统具有区分自我与非我的功能，其对自身组织抗原的免疫耐受和对外来抗原的免疫应答和清除是一种自身的保护反应；然而对移植受者来说，这种本能的自我保护却与移植器官的功能形成了一对矛盾。目前使用的免疫抑制剂是治疗威胁移植器官的功能及存活的免疫排斥必要一环，而免疫抑制剂的使用势必会进一步减弱移植后患者的免疫力，增加患者对病原体以及肿瘤的易感性，导致感染和肿瘤的发生，严重时甚至可能导致患者死亡。③移植后的患者需要终身服用免疫抑制剂以防止出现排斥反应，然而任何免疫抑制剂都会有一定的副作用，如心血管异常、肝损伤、肾功能障碍等，长期服用必然会导致不良事件的发生。
（四）其他问题
器官移植除了上述所提到的3个问题之外，还存在诸多的问题需要解决。移植器官的功能评估，是判断器官能否用于移植的主要手段，但迄今为止，各个器官并没有一个确切的评判标准，证明该器官是适合进行移植的；移植术后的并发症，如出血、感染，原发性移植物无功能、肝移植后的胆道并发症、肾移植后的尿瘘等，目前也缺乏有效的预防措施以及治疗策略；器官捐献的伦理问题，也逐渐成为人们的关注焦点等。