第4节 腹部肿瘤流行病学
目前，恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一。世界卫生组织根据世界各地区癌症发病率、死亡率和世界人口最新资料统计，全世界每年死于恶性肿瘤者为620万例，新发病例为1 000万例，现患病例为3 710万例，发达国家每年新发病例为468万例，发展中国家为540万例。而腹部肿瘤在所有恶性肿瘤中发病率比较高，在世界范围内，每年新发病例为260万例，死亡人数为190万例，占全部肿瘤发病的30%左右，特别是结肠癌、胃癌和肝癌的发病率位居恶性肿瘤发病率前五位，其中结肠癌发病率更高。此外，由于腹部肿瘤恶性度比较高，预后较差，其死亡构成占全部肿瘤的比例较大，约40%。与世界相比，我国的腹部肿瘤的发病率明显高于西方国家，尽管大致排列顺位相同，但构成比明显增高，约占全部肿瘤的60%，特别是肝癌发病率更高，死亡率几乎位于首位，但结肠癌却明显低于西方国家。
一、腹部肿瘤的描述流行病学
（一）地区分布特点
就世界范围而言，腹部肿瘤的发病率和死亡率在不同国家和同一国家不同地区之间存在着差异，同一种恶性肿瘤在不同地区分布也不同。
1.胃癌
胃癌是世界第四大恶性肿瘤，也是第二大肿瘤致死原因，每年全世界有870 000人患胃癌。日本是胃癌发病率最高的国家，移居夏威夷的日侨胃癌发病率仍较当地人高，随移居时间延长，他们及其后裔的胃癌发病率下降。其次是巴西和北美一些国家发病率也非常高，最低为斯里兰卡。一些研究者解释这种现象，认为是摄入高盐饮食以及在一些人口较多的国家社会经济状况较低，从而很容易早期感染幽门螺杆菌，而导致胃癌的发生。但即使是经济水平较低而主要以摄入植物性食物为主的国家，胃癌发病率也较低。与世界相比，我国也是胃癌高发国家，发病率仅次于日本。2003—2007年中国胃癌发病率为33.14/10万，世界人口标化率为23.09/10万，居恶性肿瘤第2位，男性高于女性。同期胃癌死亡率为24.34/10万，世界人口标化率为16.39/10万，居恶性肿瘤死因第3位，男性高于女性。胃癌发病率和死亡率基本随年龄增长而上升；地区间男性胃癌世界人口标化发病率和世界人口标化死亡率最大差异分别为16.3倍和19.1倍，女性为17.5倍和27.0倍。此外，中国农村地区的胃癌发病率明显高于城市，特别是河南省林县和河北省磁县是我国胃癌的高发地区，发病率分别为138.1/10万和81.9/10万。
2.肝癌
肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，全国第一次死因调查发现的一些肝癌高发区主要集中在江苏、浙江、广东和广西等东南沿海一带，显示出我国肝癌的发病和死亡具有明显的地区分布特征。肝癌在西方国家很少见，肝癌高发地区可能和乙型、丙型肝炎病毒的感染率较高有关。而在欧洲和北美洲所引起的原发性肝癌则可能是由于饮酒导致肝硬化以及其他类型的肝硬化和吸烟引起，在巴西和南美一些国家肝癌则是由病毒和化学暴露引起。与世界相比，中国的肝癌发病率居于较高的水平，特别是集中高发于我国的东南沿海一带，农村地区肝癌发病率明显高于城市，其中以江苏省启东市发病率最高，发病率为72.6/10万，发病主要原因是病毒性肝炎感染（主要为HBV和HCV）、食物中的黄曲霉毒素污染，以及农村中的饮水污染。
3.大肠癌
大肠癌在胃肠道恶性肿瘤发病率中仅次于胃癌。澳洲大肠癌发病率高达55.3/10万，西欧、加拿大次之，日本随着二战后饮食习惯的改变，大肠癌发病率已逐年上升，刚果的发病率最低。事实上，这样的改变可能提示西方的饮食习惯增加了大肠癌发生的危险性。尽管与世界各国相比，我国大肠癌发病率处于中下等水平，发病率仅为12/10万，但其呈逐年上升趋势，长江以南高于华北地区。中国农村地区的大肠癌发病率明显低于城市。
4.胰腺癌
胰腺癌是一种较常见的消化道肿瘤，以预后差、死亡率高著称。由于目前尚缺乏早期发现胰腺癌的有效手段，而患者在确诊后病情进展迅速。现有治疗的有效性十分有限。另外，关于胰腺癌病因的研究仍有待突破。所以，目前胰腺癌仍是一个临床医疗和公共卫生共同面临的严重问题。据世界卫生组织癌症研究中心的最新估计（GLOBOCAN 2008），全球范围内每年新诊断胰腺癌27.87万例。在常见癌症中排第13位，60%的胰腺癌病例发生在发达国家。全球每年因胰腺癌死亡者估计可达26.27万例，死亡发病比为0.94。全球估计每年新诊断胰腺癌男性患者14.5万例，女性患者13.4万例，男女比例为1.08∶1。由此可见，男性胰腺癌发病率略高于女性。按世界人口标化的全球发病率，男性为4.4/10万，女性为3.3/10万，无论男女，胰腺癌的发病率均随年龄增长而上升。男性＜55岁、女性＜60岁的各年龄组发病率都在10/10万以下；而75岁以上年龄组的胰腺癌发病率最高，男性达52.52/10万，女性达47.7/10万。在美国，胰腺癌患者的平均诊断年龄为72岁，大多数患者的年龄均在65～79岁。全球各地的胰腺癌发病率差异明显，欧洲的胰腺癌发病率为12.8/10万，北美洲为12.0/10万，属高发地区；而亚洲的发病率仅为2.6/10万，非洲为0.9/10万，都属于低发地区。以国家为单位，日本的胰腺癌发病率最高，达22.0/10万，其他超过15/10万的国家均集中在欧洲，有捷克、匈牙利、丹麦、芬兰、斯洛文尼亚、卢森堡、奥地利、保加利亚、德国、克罗地亚和意大利；而越南、印度、巴基斯坦和绝大部分非洲国家的胰腺癌发病率都不到1/10万。按国家富裕程度分类，高收入国家的胰腺癌病率是中低收入国家的3倍。我国胰腺癌发病率水平与世界各国相比，居于中下等水平，但近几年来有逐渐增加的趋势，全国各地区没有发现明显的胰腺癌高发区。
（二）人群分布特点
1.年龄分布
理论上讲，任何年龄都可发生恶性肿瘤，但不同年龄组癌的发病率差异很大。腹部肿瘤发病率多随年龄增长而迅速、不间断、有规则地上升，世界所有地区包括中国腹部肿瘤年龄别发病率走势基本相同。
2.性别分布
一般来讲，男性腹部肿瘤的发病率高于女性，其中男性胃癌和肝癌的发病率是女性的2倍，大肠癌男女性发病率几乎相等，胰腺癌男女之间发病率比例约为17∶1。
3.种族分布
比较居住在同一国家或地区内不同种族或民族的癌发病率或死亡率，常能发现有较大差异。如原发性肝癌多见于非洲班图人；在美国，黑种人胰腺癌发病率是最高的，明显高于白种人；日裔美国人胃癌发病率是美国本土白种人的3～6倍，黑种人是白种人的2倍，韩裔美国人是白种人的8倍。我国各民族间也存在类似的情况。这类差异可以解释为各种族或民族的遗传易感性不同，或者是他们的生活方式不同。
4.宗教分布
比较信仰不同宗教的人群的癌发病率，也常会发现有差别。如在美国摩门教徒和耶稣再生论教徒中与吸烟、饮酒有关的肝癌和胃癌的发病率远低于全国水平。
5.职业分布
研究职业与癌的关系，对识别一些与职业暴露有关的致癌物有着重要的意义。如铸造、钢厂和矿山等一些粉尘比较多的职业，可能会增加胃癌等消化道肿瘤的危险性；暴露于氯化的碳氢化合物溶剂中，可增加胰腺癌的危险性。
（三）时间分布特点
1.胃癌
胃癌是世界位居第二位的恶性肿瘤，在过去的50年中，发达国家胃癌的发病率持续下降。在美国，1930年胃癌发病率和死亡率位居全肿瘤的第一位，而在1995年美国胃癌发病率和死亡率分别位居第13和第7位。事实上，在过去的20～30年中，欧洲和美国的一些国家贲门癌的发病率却从2.1/10万到3.3/10万一直在上升，胃癌总发病率下降的原因只是幽门癌发病率下降幅度较大。中国胃癌的发病率明显高于西方国家，发病率变化趋势也不相同，但城市胃癌发病率一直在下降，以天津市为例，1981—1997年胃癌发病率男女分别下降26%和33.3%。
2.肝癌
除了诊断水平不同外，还有编码和分类的版本不同，因此肝癌发病率的变化趋势很难精确描述。但是日本和一些北欧的国家特别是芬兰和挪威的肝癌发病率一直在增加，美国肝癌发病率也有轻微增加。肝癌发病率降低的国家有西班牙、新加坡、印度和以色列。我国肝癌发病率一直很高，近几年来略有下降，以天津市为例，1981—2000年肝癌发病率基本保持不变。
3.大肠癌
在过去的20年中，世界大肠癌发病率也处于下降的趋势，下降了约16.1%，但其中结肠癌只轻微下降，而直肠癌却下降很多。我国虽然是结肠癌发病率的低发区，但在近10年中，发病率增加的幅度很大，尤以城市地区上升最快，天津市结肠癌发病率的变化趋势也是一样。
4.胰腺癌
总体上讲，世界各国胰腺癌的发病率变化一直处于上升的趋势，特别是发展中国家，只有美国白种人1973—1994年胰腺癌发病率男女分别降低20%和4.5%，黑种人发病率保持不变。中国胰腺癌发病率很低，但一直处于上升的趋势，天津市胰腺癌的发病率男女分别增加约30%和46%。
二、腹部肿瘤的病因学
腹部恶性肿瘤的发病原因很多，但有一点可以达成共识，即腹部恶性肿瘤是由多种危险因素综合作用的结果，而这些致癌因素又大致可以分为环境和遗传因素两大类。
（一）环境因素
肿瘤的发生与患者生活的环境有着密切的关系。环境致癌学说认为，在人类恶性肿瘤病因中，80%～90%是由环境因素引起的，这一学说已由一些地理流行病学和移民流行病学的研究所支持。目前发现的与肿瘤发生有关的环境因素很多，这里的环境是泛指直接接触某些特定的致癌物质（化学性、物理性、生物性）和行为及生活方式（饮食、吸烟和生育等）对致癌的影响。因此，避免接触致癌物质和改变不良生活方式，就可能有效地预防癌症的发生。
1.饮食及生活方式因素
多数科学家认为大约35%癌症发病与膳食有关，膳食结构不合理及不良饮食习惯可导致肿瘤发生，特别是腹部肿瘤，由于它们属于消化系统，与饮食的关系更加密切，故更应加倍注意。有肿瘤流行病学家通过研究认为，合理膳食可减少90%胃癌和结肠癌发病率，并可降低10%的癌症总死亡率。下面所列饮食的不合理摄入和不良的饮食习惯可能会增加腹部肿瘤发生的危险性。
（1）低蔬菜、水果和纤维素的摄入：
许多研究都表明，蔬菜和水果的消耗与腹部肿瘤的发生呈明显的负相关关系，特别是对结肠癌和胃癌的发生保护性作用更大。蔬菜主要以生的、绿色的和十字花科类保护性作用最大，很明显这些植物性食物的保护性作用主要是由于它们富含抗氧化剂的物质，如类胡萝卜素、维生素C和维生素E等化合物。此外，还含有一些具有抗癌作用的生物活性物质，如酚类物质。
纤维素摄入主要影响结肠癌的发生，大量回顾性和前瞻性流行病学调查都显示，随着饮食中纤维素摄入的增加，可以降低结肠癌的发病率，特别是来自谷物、蔬菜和水果中的纤维素保护性作用更强。
（2）高脂肪、高蛋白和高热量：
关于高脂肪、高蛋白和高热量饮食的摄入可能增加腹部肿瘤发生的危险性研究意见尚不统一，但可以肯定的一点是，高比例饱和脂肪酸和高动物蛋白（主要为红肉）饮食的摄入可以增加腹部肿瘤，特别是结肠癌发生的危险性。此外，据报道高热量饮食可以增加结肠癌、肝癌和胰腺癌的危险性。
（3）吸烟：
吸烟是导致腹部肿瘤发生的比较常见的危险因素之一，国内相关的研究很多。吸烟不仅能直接导致肿瘤的发生，而且还具有协同作用，即与其他危险因素联合增加癌症发生的危险性，例如对饮酒或已有乙型肝炎病毒感染的患者具有增强肝癌发生的作用。此外，有研究报道发现，吸烟对贲门癌比对幽门癌的作用更强。
（4）维生素与微量元素：
流行病学研究已经证明，具有抗氧化作用的维生素和微量元素对肿瘤的发生有保护作用，其中包括维生素C、β胡萝卜素、维生素E、硒、维生素A、钙和叶酸盐等。事实上，它们的保护作用并不是某一元素的单一作用，而是多种元素的共同作用。
（5）饮酒：
大量研究发现，饮酒与肿瘤的发生密切相关，特别是对消化道系统的肿瘤。由于测量酒精消耗十分困难，饮酒是否直接增加肿瘤的发生危险及作用机制如何，目前研究一直不完全清楚。但有一点可以肯定，它与其他危险因素（特别是吸烟）综合作用，可增加腹部肿瘤发生的危险性。此外，长期饮酒可导致肝硬化，继而可能与肝癌有联系。
（6）体重指数与体育锻炼：
许多研究都发现，人的体形与肿瘤的发生密切相关，肥胖的人结肠癌发生的危险性增高，特别是男性；同样，体重指数也影响胃癌的发生，尤其是肥胖，可以增加贲门癌发生的危险性。与之相反，体育锻炼则可以减低腹部肿瘤发生的危险性，尤其是对结肠癌的影响最大。
（7）高盐饮食：
食盐本身无致癌作用，但由食盐造成胃肠黏膜损伤使其易感性增加，或协同其他致癌物可能是增加胃癌和大肠癌危险性的原因。
（8）喝茶与咖啡：
可能由于茶（不包括黑茶）中含有高浓度的多酚类物质，而后者又是较强的抗氧化剂，具有抑制致癌剂的诱癌作用，故大多数研究表明饮茶可降低胃癌和大肠癌发生的危险性。
饮用咖啡是否与肿瘤的发生有关一直是研究的热点，到目前为止，任何研究都未能发现咖啡与胃癌、肝癌和大肠癌发生的危险性相关，相反，与胰腺癌关系的研究却相对较多。在二十世纪七八十年代，大多数研究都认为大量饮用咖啡可增加胰腺癌发生的危险性，但到二十世纪九十年代，这种观点逐渐被否定。有部分报道认为，它只能增加K-ras基因阳性患者胰腺癌发生的危险性。
（9）食物与水被污染：
米、麦、高粱、玉米、花生、大豆受黄曲霉菌污染，产生黄曲霉毒，多项研究证明黄曲霉毒素可导致肝损害，并诱发肝癌。此外，大量流行病学研究还发现，饮水污染与肝癌的发生有关。
（10）其他不良饮食习惯：
在食物加工和烹调过程中产生致癌物，如烟熏、炙烤及高温烹煮食物时由于蛋白质变性，特别在烧焦的鱼、肉中可产生有致突变和致癌性的多环芳烃类化合物。此外，为了食物储存，使用腌制、烟熏和直接火烤食物，产生大量硝酸盐类物质。这些物质进入胃内，当胃肠道中细菌多时，细菌的代谢作用与硝酸盐的还原能力均加强，胃内亚硝酸盐浓度高，出现适于有较强致癌性的亚硝胺形成的胃内环境，从而导致肿瘤的发生，特别是对胃癌和大肠癌影响最大。
2.疾病因素
（1）病毒：
由病毒引起的腹部肿瘤主要表现为患乙型和丙型肝炎能大大增加肝癌发生的危险性，这两者的相关性已经在20年前被证实，近几年多项研究更肯定其正确性。如在中国、东南亚和非洲的撒哈拉沙漠乙型肝炎病毒感染率非常高（≥8%），因此这些国家的肝癌发病率也非常高，而美国和欧洲一些国家则正好相反；又如若儿童时期肝炎病毒感染率非常高，则未来肝癌发生的危险性也增高。
（2）细菌：
幽门螺杆菌感染与胃癌的发生密切相关，这个观点已被多项研究所证实。目前认为幽门螺杆菌并非胃癌直接致癌物，而是通过对胃黏膜的损伤，促进病变发展的条件因素使胃癌危险性增高。此外，目前研究还认为，幽门螺杆菌感染只与贲门以外的胃癌直接相关，而与贲门癌的发生是否有关目前研究还不能确定。
（3）寄生虫：
研究发现，在亚洲胆管癌可能和肝内吸虫感染有关，这些由寄生虫引起的慢性感染大多出现在肝内胆管中，从而增加胆管癌发生的危险性。目前未发现肝吸虫感染与肝癌发生有关。
（4）其他疾病：
大量研究证明，患有糖尿病（特别是胰岛素非依赖型）可增加胰腺癌、肝癌和结肠癌发生的危险性。这可能是由于胰岛素有促进细胞分化的功能，从而增加肿瘤发生的危险性。此外，有研究认为胆囊疾病或胆囊切除也可以增加这三种癌发生的危险性。
除此之外，由于腹部肿瘤的发病率多数存在性别差异，目前国内外研究多数认为腹部肿瘤的发生可能与激素水平和生理因素有关。
（5）药物：
许多专家认为，服用某些药物也与腹部肿瘤的发生有关，如服用阿司匹林可以对胃癌和结肠癌有保护作用，而服用泻药可增加结肠癌发生的危险性等。
3.职业暴露和物理因素
（1）职业暴露：
结肠癌多发生在一些非体力劳动的群体中；多暴露于乙烯树脂性氯化物和无机砷的职业可增加肝癌（主要为肝血管肉瘤）的危险性；通常认为一些粉尘较多的职业（例如铸造、炼钢和采矿等）可诱发胃癌的发生；长期暴露于氯化烃溶剂和铬类化合物的职业可大大增加胰腺癌发生的危险性。
（2）物理因素：
在日本原子弹爆炸幸存者中，多项研究都发现一次性大剂量辐射能增加腹部肿瘤发生的危险性。此外，长期接受小剂量电离辐射同样也能诱发腹部肿瘤的发生。
（二）遗传因素
现有的证据说明，虽然大多数腹部肿瘤的发生与环境因素相关，但在接触相同致癌物的人群中，有人患癌，有人却不患癌，而且有些肿瘤在某些家族中代代相传并有一定的规律。又如在诱发实验动物的腹部肿瘤时，同样条件下，出现个体之间的差异。如果单用环境因素的作用去解答，是难以说明的。多年来，在腹部肿瘤病因学的研究中，已积累了大量的资料，说明遗传因素在腹部肿瘤的发生中起着不可忽视的重要作用。
研究发现，胃癌在某些家族中的发病率较高，有家族聚集的倾向。由于家庭成员同样分享相同的环境因素，故无法分清家庭聚集性是由遗传因素所致，还是由共同环境因素引起。有人对配偶的研究发现，如果丈夫或妻子任何一方有胃癌，另一方发生胃癌的机会并不比预期发病率高；但如父母或子女有胃癌或同胞兄弟姐妹中有胃癌，则其发生胃癌的频率就明显地高于随机分布的预期发病率。
以启东肝癌高发区的遗传流行病学调查来看，肝癌不像显性遗传那样世代相传，也不同于隐性遗传方式，有血缘关系组的肝癌发病率显著高于无血缘关系组，肝癌一级亲属的患病率也显著高于一般人群，并且患者一级亲属患病率与群体发病率的差异与遗传度有关。
由家族性结肠息肉病引起的结肠癌占整个结肠癌发病的10%，这种结肠癌主要是由遗传因素引起，如双亲患该型的结肠癌，则其子女有50%的发病机会。显性遗传性结肠癌发病较早。
关于影响胰腺癌发生的遗传因素报道很少，少数研究认为，其他肿瘤家族易感性增加，同时也增加家族性胰腺癌发生的危险性。
三、腹部肿瘤的分子流行病学
肿瘤分子流行病学是使用先进的实验技术，结合流行病学的分析方法，从生化或分子水平来辨认外源因子或宿主因素在致癌过程中的作用。它可以研究体内剂量、生物有效剂量和临床前生物效应之间的关系。此外，还可以了解遗传/代谢易感性对上述3个阶段的影响。这样就把人群中宏观的肿瘤发病/死亡变化，用微观的机体内一系列变化进行解释，从而阐明其机制，明确病因，找到肿瘤预防的途径。
特别是近几年来，随着科学技术的发展，尤其是先进的分子生物学技术不断涌现，使人们有能力检测出微量的致癌物、致癌物作用于人体后所产生的各种生物学标志以及影响机体易感性的各种生物学标志。这些生物标志物在鉴别危险因素、确定遗传易感性、判定机体内生物有效剂量和临床前机体效应等方面起到确定作用，在人群中对这些标志物及其相互关系进行分子水平的研究，必将为真正的因果关系和癌变机制提供最直接的依据。
常见的腹部肿瘤生物标志物可以分为三大类：①与暴露有关的；②与生物效应有关的；③与遗传/代谢易感性有关的。
1.与暴露有关的生物标志物
致癌物经过酶介导的代谢活化作用，一部分前致癌物激活成致癌物。这些致癌物进入机体，都可以用内部剂量生物标志物测量。一方面可以直接测定这些化合物在尿中排出剂量，作为暴露指标；另一方面可测定这些化合物作用于DNA碱基或蛋白质所形成的加合物情况。
2.与生物效应有关的生物标志物
当毒物作用于靶器官上，一方面可造成病理上损害，另一方面可使基因和染色体突变，改变癌基因和抑癌基因的作用。在生物标志物研究中，常用染色体损伤、微核出现频率、癌基因激活和抑癌基因失活、DNA单链断裂、姐妹染色单体交换以及出现多倍体细胞、非程序DNA合成等改变。
3.与遗传/代谢易感性有关的生物标志物
同样暴露于环境致癌物的一群人，其生物效应千差万别，其原因在于代谢不同、DNA修复、抑癌基因突变和营养状态变异。这些因素主要受遗传因素控制，亦受环境因素影响。
世界卫生组织的专家们分析研究了大量资料后得出论断：1/3的腹部肿瘤可预防，而根本不发生；1/3可以早期诊断，并得到根治；1/3可以通过有效的治疗而减轻痛苦，并延长生命，提高生活质量。总之，预防腹部肿瘤的前途是光明的。
（陈可欣）