A

A型肉毒毒素　Botulinum Toxin Type A

【别名】

肉毒杆菌毒素A、保妥适、Botox

【药理学分类】

其他-生物制品

【剂型】

注射剂

【妊娠期风险】

FDA原分级C；人类数据有限-动物数据提示低风险a

【哺乳期风险】

L3-没有数据-可能适用b

【说明书建议】

目前还没有关于孕妇使用A型肉毒毒素相关的发育风险的研究或上市后监测的充分数据。在动物研究中，在临床相关剂量下，妊娠期间注射A型肉毒毒素会对胎仔生长产生不良影响（降低胎仔体质量、延迟骨骼骨化），这与母亲的毒性有关；目前还没有关于A型肉毒毒素在人乳汁或动物乳汁中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生产的影响的数据，权衡利弊。

【重要参数】

半衰期长，肌内注射后全身分布很少，在推荐剂量范围内，肌内或皮内注射后一般不会在外周血液存在可测量的水平。

【国内外指南】

2016年《A型肉毒毒素在整形外科中的临床应用指南》[1]中指出：A型肉毒毒素的禁忌证包括备孕期、妊娠期、哺乳期女性。

【妊娠期用药研究】

A型肉毒毒素是厌氧梭状芽孢杆菌（肉毒梭菌）在缺氧环境下产生的外毒素。用于眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张力障碍。肉毒杆菌毒素不应用于妊娠期间的多汗症或美容c。Micromedex妊娠评级：胎儿风险不排除。

1.动物数据

在器官形成期（妊娠第5天和第13天）给予妊娠小鼠或大鼠肌内注射A型肉毒毒素（4U/kg、8U/kg、16U/kg）两次，结果在较高两个剂量组观察到胎仔体质量减少和骨化延迟。该研究中的无发育毒性作用剂量（4U/kg）约等于400U的人体剂量（基于体质量计算），人体常用剂量为每次50～200U[2]。

在器官形成期每日给予妊娠大鼠（0.125U/kg、0.25U/kg、0.5U/kg、1U/kg、4U/kg、8U/kg）或兔（0.063U/kg、0.125U/kg、0.25U/kg、0.5U/kg），其中大鼠共给药12次，兔共给药13次，结果大鼠最高两个剂量组及兔最高剂量组观察到胎仔体质量减少和骨化延迟，这些剂量也与母体毒性显著相关，包括流产、早产和母体死亡。此研究中的大鼠和兔的无发育毒性剂量分别为1U/kg和0.25U/kg，低于人体剂量400U（基于体质量计算）。

妊娠大鼠在着床前，着床期和器官形成期分别单次肌内注射A型肉毒毒素（1U/kg、4U/kg或16U/kg），未观察到不良胎儿发育作用。此研究的大鼠无发育毒性剂量16U/kg约为人体剂量400U（基于体质量计算）的2倍。

2.人体数据

A型肉毒毒素用于妊娠期的影响尚无充分且经良好对照的研究。一些妊娠感染肉毒杆菌的个案报道表明引起临床症状浓度的A型肉毒毒素透过人体胎盘的量很少，不足以产生临床显著作用a。妊娠期使用A型肉毒毒素的案例也屡有报道，个案报道中的新生儿（共11例）均未见明显的先天畸形或发育异常[3-9]。此外一些小规模的调查研究，也表明妊娠期暴露于A型肉毒毒素不增加胎儿不良结局的风险。

2006年一项调查研究调查了900名使用商用的A型肉毒毒素的临床医师，结果396名医师（44%）返回问卷，其中仅12名医师报道了给孕妇注射A型肉毒毒素。共16名孕妇注射了A型肉毒毒素，大多数在妊娠早期，结局为1例自然流产，1例选择性流产，14例足月活产，均无重大畸形。研究者认为根据这个有限的调查，A型肉毒毒素妊娠期使用对母亲和胎儿是相对安全的[10]。

2013年Michael Tan等基于共38例妊娠期暴露于A型肉毒毒素的文献报道（包括妊娠期感染肉毒毒素），提出A型肉毒毒素未显示出胎儿有害结局的风险增加，妊娠期使用A型肉毒毒素治疗预期不会引起任何胎儿损害[11]。

2016年美国一项基于爱力根全球安全数据库中妊娠期暴露于A型肉毒毒素的妊娠结局研究发现，232例已知结局的妊娠（237胎儿记录），其中活产174个，自然流产50例，选择性流产13例。174例活产中7例出生异常（4.02%），包括2个重大畸形，3个微小畸形，1个并发症和1个显著不良事件[12]。

2020年一篇前瞻性回访研究收集到45名在受孕前3个月内接受了A型肉毒毒素治疗的难治性偏头痛女性患者，其中32例患者发现妊娠后继续A型肉毒毒素治疗，其余13名停药。除治疗组中的1例流产外，所有患者均具有正常出生体质量且无先天性畸形的足月健康婴儿[13]。

2020年国内一篇综述对A型肉毒毒素在妊娠期使用进行了评估，结果提示妊娠期任何阶段使用300IU以内的肉毒毒素都可能不增加母体和胎儿不良影响的风险[14]。但是在有更多数据支持之前，孕妇注射A型肉毒毒素应全面考虑母体和胎儿的益处和潜在风险。

【哺乳期用药研究】

A型肉毒毒素在治疗剂量肌内注射，进入全身循环的量极少，因此乳汁中几乎不可能有b。Micromedex哺乳评级：婴儿风险不排除。

一名肉毒杆菌毒素严重中毒的哺乳期妇女在整个疾病期间仍然哺乳其婴儿，注射两瓶三价肉毒杆菌抗毒素4小时后，她的乳汁经检测无肉毒毒素或肉毒杆菌，其婴儿无中毒表现[15]。

有研究者在MotherSafe数据库中搜索并采访到了32名使用肉毒毒素的哺乳期妇女，其中17位用于美容用途、15位用于医疗用途（包括偏头痛预防、牙齿磨牙、下巴痉挛和产后盆底或肛门括约肌痉挛），接受采访的母亲在注射肉毒杆菌素后继续喂养，没有报告对母乳喂养的婴儿有任何可观察到的不利影响[16]。

【男性用药研究】

雄性大鼠在交配前和交配当天肌内注射（4U/kg、8U/kg、16U/kg，共注射3剂，每剂间隔2周），在中高剂量组观察到生育力降低[2]。

【药师建议】

A型肉毒毒素的动物数据提示有低风险，但人类妊娠期使用数据少，目前的个案报道和小样本量的调查研究未发现对胚胎/胎儿有不良影响。因A型肉毒毒素肌内注射后全身循环浓度极低，尽管A型肉毒毒素在妊娠期使用的安全性仍需要更多数据证明，其对胚胎或胎儿的损害应是非常低甚至不存在。但是目前A型肉毒毒素的妊娠期安全性数据仍旧是不充分的，因此妊娠期应尽量避免使用。

A型肉毒毒素在治疗剂量下肌内注射几乎不进入乳汁，但由于哺乳期数据较少，建议尽量避免，如确需使用，权衡利弊。