网络科普作品及活动

虚拟现实技术在生物科学普及中的应用

项目负责人：刘楠

项目组成员：徐魁 黄文泽

指导教师：王宏伟 张强锋

摘要：结构生物学是一门在分子水平上研究生命活动的学科，能够帮助我们理解疾病病理、指导药物研发。我国在该领域持续取得重大科研突破，引领世界前沿。然而，至今还没有一种有效、直观、有趣的方式，使这些结构生物学领域的科研成果走进社会公众，尤其是中小学生的视野。在本项目中，我们使用一种基于虚拟现实技术的可视化结构生物学平台，塑造生物分子结构的虚拟现实世界，配以科学故事讲解，让社会公众可以虚拟化地直接走进生物分子内部，使得结构生物学科学知识能够以一种浅显有趣的方式进入人们的业余生活，实现科研资源科普化。

一 背景介绍

我们的生命活动是由细胞表面和细胞内生物大分子的构象变化和相互作用所介导的。结构生物学利用冷冻电子显微镜技术、X射线晶体衍射以及核磁共振（NMR）技术等，确定生物大分子的结构，从分子水平上理解生物大分子的功能机制，从而可以直接为药物研发、分子改造等提供理论指导。近年来，在结构生物学方面，我国持续产出了具有重大国际影响力的成果，比如清华大学生命学院施一公院士实验室对真核生物剪接体的研究。现阶段的结构生物学科学研究中存在许多可视化的分析软件，如Chimera、PyMol等，然而这些软件大部分只能提供立体结构的二维展示效果，对于用户理解生物大分子结构意义不够直观。更重要的是，这些具有科研用途的分析工具对专业化知识水平的要求很高，难以直接应用到科普教育上来，无法推动高端科研资源科普化，更无法在科普教育中发挥科技人才、资源的优势。因此在结构生物学课程教学和科学知识普及中，急需一种浅显有效的平台来宣传、展示我国科学家在结构生物学领域中取得的科研突破，以提高全民生物科学素养。

虚拟现实（Virtual Reality，VR）技术是利用计算机模拟渲染出的一个虚拟的、交互式的仿真系统，其具有视觉、触觉、运动等多感知性，能够给使用者提供强真实性、沉浸式的三维立体环境，给予使用者一种身临其境的视觉、感觉体验。该技术需要实时快速的计算机三维空间构建技术、宽视野真实空间式的高仿真显示技术、使用者的准确追踪技术和交互系统构建技术，是计算机仿真领域中的一个重要研究方向。虚拟现实技术针对性强，而且能够完全保障安全性，已经广泛应用于医学、灾情救援以及航空航天训练等领域。虚拟现实技术能够提供丰富的感受环境和动态自主的操作，在娱乐游戏、艺术表达等领域也有较为广泛的应用。

本项目使用基于虚拟现实技术的可视化结构生物学平台——VRmol，采取既生动有趣又具备科学深度的科普方式，致力于立足结构生物学领域的科研前沿，面向社会大众，实现针对包括中学生、小学生在内的教育教学对象的科学普及。该平台提供在线版界面，不用安装，使用便捷。该技术能够让社会公众走进生命构造的内部，感受构成生命体大分子的互作方式；同时配以科普讲解，使得基础生命科学原理能够以一种浅显有趣的方式进入人们的业余生活。VRmol平台兼具真实感和科技感，能够实现结构生物学领域科研成果科普化、接地气，助力高校科研院所的科技教育产出和校外科普活动的有效衔接。

二 结构生物学虚拟现实平台构架

（一）数据来源介绍

目前结构生物学科学研究中经常使用的生物大分子结构数据库有PDB等，疾病相关的突变信息数据库有TCGA、CCLE等，生物大分子结构对应的药物分子数据库有DrugBank。PDB数据库包含蛋白质、核酸和脱氧核酸等分子结构，注释三维空间上的原子坐标和原子类型，并标记出特殊位置的化学键。TCGA等疾病相关数据库含有基因组突变信息，尤其是突变致病的位点。DrugBank数据库中则含有特定的药物以及药物靶点分子的信息。本项目将整合这些数据库，并利用虚拟现实技术使其可视化、可自主操控化。

（二）平台构建思路

VRmol平台通过网络实时渲染的方式，进行生物分子模型的虚拟现实三维空间搭建（见图1）。具体而言，该系统基于JavaScript从生物分子结构数据库在线获取用户指定的分子结构文件，并解构分子结构信息，然后建模，最终使用Three.js算法绘制结构的几何势貌，完成结构可视化展示。之后，采取WebVR实现VR设备与模型的交互，实现用户浸入式自主体验，使用户了解其感兴趣的构成生命体的形貌特征。以下简单介绍该系统的实现路线。

a.用户指定特定生物大分子结构编码，VRmol系统链接到相应的数据库，解析数据格式（例如pdb、map、mrc、ccp4等格式）。

b.基于解析获得生物分子结构信息，使用Matching Cube算法设计多种结构模型的展示风格，并用三阶贝塞尔曲线拟合出结构主链轨迹。将微观世界里的蛋白质分子模型，类比展示成我们日常生活中搭积木、俄罗斯方块等常见的有趣、易于理解和接受的表现形式。

c.采用WebGL和WebVR技术，通过线性和非线性插值的方法生成平滑的3D结构几何图形，同时配以灯光渲染。通过VR设备（比如HTC VIVE、Microsoft Mixed Reality等）的各种触发事件，进行编程，实现与生物分子模型的交互。实现用户真实体验，让用户仿佛置身于微观世界，像玩3D游戏、看VR电影一样，真切地感受生命科学领域里的科研世界。

d.设计开发用户语音操作的命令，使用户用语音就能操控分子模型的风格切换、模型变换、结构计算等功能，操作起来更加便捷、简易。

e.借助清华大学生命科学学院科研资源和智力支持，开展结构生物学故事塑造和志愿者讲解等活动。

图1 结构生物学虚拟现实平台搭建流程

在虚拟世界完成生物分子结构建模后，我们面向清华大学的学生以及中小学生，进行了结构生物学知识传授和科普体验活动，配合社会热点、生物学故事，采取虚拟现实技术，以一种浅显有效的方式，成功吸引了大家的兴趣，让参与者深入微观世界，理解生命基础。

三 结构生物学虚拟现实平台所具备的功能

（一）分子结构的可视化展示

在虚拟空间中，我们提供了多种分子展示和渲染形式。stick模式展示原子之间的共价键；Ball&Rod（球棍）模型既表示原子位置，又显示它们之间的连接方式；Tube模型展示蛋白质肽链的二级结构走势。针对不同的原子（atom），配以不同的上色方式，即碳原子为绿色、氮原子为蓝色、氧原子为红色等。除了以上基于单个原子表示的方式之外，我们还设计了对于整体蛋白质分子表面（surface）展示的模式，比如范德华力表面（Van der Waals Surface）、透明表面等。

在虚拟现实环境里，我们将分子结构按照操作目的的不同，拆分成小单元元件（fragmentation），比如氨基酸链、单个氨基酸或者小分子元件。然后在同一个蛋白质分子内将这些元件进行异化展示，同时凸显不同组分，使虚拟空间中的结构体验或者教学互动变得便捷而富有层次。在同一个蛋白质分子中，我们使用了条带（显示主链走势和二面角信息）、球棍模型和小分子配体多样化的表示方法（见图2）。同时，在虚拟空间中，使用VR手柄计算两个氨基酸位点的距离以及角度等信息，提供一个深入研究蛋白质结构功能的方法。

图2 同一个蛋白质分子进行区域化异化展示效果

（二）虚拟空间中的操作

VRmol平台对目前较为常用的商业虚拟现实设备有较好的兼容性，比如HTC VIVE、Wincrosoft Mixed Reality等。在虚拟空间中，用户使用VR设备和操控手柄可以实现分子结构的靠近、远离、旋转和突变等功能。手柄的触发扳手用于选择某个结构或者某个操作选项；上下按键用以靠近和远离分子结构。我们还设计了虚拟空间中的操作使用面板，上面列出了所有的功能操作方式，教师可以通过操控面板来实现更为复杂的分子结构展示和分析。

（三）药物分子和靶标蛋白的互作研究

结构生物学的一个重要应用是指导药物设计和药物优化。本项目根据特定蛋白质的结构信息，获取其发挥功能的作用位点，进而针对该位点的形状、生化性质来设计特异性高、结合力稳定可控的药物小分子。这个目标的实现，需要研究者对蛋白质表面性质，尤其是功能活性区域的性质具有足够的了解。我们设计了蛋白质表面性质的展示模式，可以直观地观察蛋白质的表面地势和表面性质，并且支持小分子在目标蛋白质表面根据表面地势、亲疏水性等性质搜寻结合位点（Docking模式）。

四 VRmol平台在结构生物学教学和科普拓展中的应用

（一）VRmol平台在课堂的知识传授中的应用

目前生物学科的课堂教学仍主要依赖于幻灯片课件这一单一的知识传授方式。然而，在幻灯片教学过程中，学生的参与感和体验感不强，尤其是对于结构生物而言，二维的幻灯片教学难以展示出生物大分子结构的三维丰富度。在清华大学结构生物学课堂上，我们尝试使用该平台开展教学活动，取得了很好的效果。在展示分子间距离的测量中，幻灯片教学需要费较大精力去寻找最佳展示角度，之后再进行静态展示；而在VRmol平台中，师生只需戴上VR眼镜即可三维立体地进行测量和观察（见图3），并可以迅速切换到分子结构的其他相关区域。

图3 虚拟现实环境下分子间距离的测量

（二）VRmol平台在结构生物学科普中的应用

虚拟现实平台具有很强的交互性，形式新颖有趣。面向雄安新区的200余位师生团体以及清华大学洁华幼儿园的小朋友，我们使用VRmol平台，直观展示了格列卫药物分子治疗慢性粒细胞白血病的机制。慢性粒细胞白血病的一大诱因就是，人体内的Abl激酶蛋白质的活性区域因为突变而极度活跃，进而促使慢性粒细胞过度增殖。格列卫药物分子能够完美地卡入Abl激酶蛋白质的活性腔体，从而抑制该蛋白的过度激活（见图4）。同学们戴上VR设备，直接走进该蛋白质，观察格列卫药物结合的靶点（见图5）。在蛋白质结构内部，同学们可以发现一个深凹的腔体，而且腔体周围全部是深红色（代表非常疏水的区域）标注。格列卫药物分子也是一个较为疏水的分子，并且它的形状和Abl激酶蛋白质的腔体非常吻合。在该平台中，同学们还可以拖拽药物分子来人工搜寻最佳结合位点，该平台的互动性、游戏性强，极大地引起了同学们对于结构生物学的兴趣。走进蛋白质分子内部的直观体验，使同学们深入理解了格列卫治疗疾病的机理。大家体验完后，纷纷表示还想继续了解其他疾病的蛋白质结构。

图4 诱发慢性粒细胞白血病的Abl激酶蛋白质结构

注：A.它的活性区域被持续激活后，细胞恶性增殖导致白血病。B.活性区域被格列卫药物分子（球棍模型表示）占据后，促使细胞过度增殖的能力得到抑制，从而缓解白血病。

图5 利用虚拟现实技术开展结构生物学科学普及活动

五 展望

随着虚拟现实技术越来越成熟，其必将进一步普及千家万户。该技术自主可控性高、代入感强，可以一种游戏的方式使人们体验虚拟世界，使用门槛较低。我们经过试验，发现该技术和结构生物学高端科研知识结合起来能够打造一种有效、有趣的科普教育系统。我们基于虚拟现实技术，读取和建模生物大分子结构，整合基因突变信息和对应的药物小分子库，搭建了一个结构生物学科普平台。在这个平台中，使用者戴上VR设备，走进生物大分子结构内部，观看和操控生物结构，了解生物分子的组成信息、相互作用模式，以及与疾病相关的结构变化等。更重要的是，用户可以直观地、身临其境地观察和搜寻药物小分子和蛋白质的结合靶点，这对深入理解药物治疗疾病的机理具有重要意义。另外，该系统能够配合传统的生物学课堂讲授模式，提供一个科技感强又便捷有趣的知识传授方式。我们利用这个系统，面向中小学生以及幼儿园学生，成功开展了一系列的结构生物学科普知识讲座和体验活动，效果很好。

在实际操作中，同学们对于生物学科普有较为强烈的需求，尤其是对有效的科普方式有很多期盼。我国智力资源较为集中，生物学高端科研知识更是难以深入群众，如何创新创造普及性高、时效性强的科学普及方法仍然是一个重要课题。社会公众的生物学知识素养普遍较低，对于人体本身的了解较少，对于疾病机理、治疗方法更是较难接触到。而知识讲座等活动还远不够解决这些问题，激发兴趣、武装手段、便捷获取、个性化定制将会是全社会科普工作进一步努力的方向。借助信息通信科技的发展，利用网络传播、手机即刻获取、形式新颖的科学普及手段，真正让生物学科学普及像玩游戏、看新闻一样深入民众的生活。

参考文献

1.Jing Hang，Ruixue Wan，Chuangye Yan，Yigong Shi. Structural Basis of Pre-mRNA Splicing［J］. Science，2015，349（6253）：1191-1198.

2.Chuangye Yan，Jing Hang，Ruixue Wan，Min Huang，Catherine C L.Wong，Yigong Shi. Structure of a Yeast Spliceosome at 3.6-angstrom Resolution［J］. Science，2015，349（6253）：1182-1191.

3.Pettersen E F，Goddard T D，Huang C C，Couch G S，Greenblatt D M，Meng E C，et al. UCSF Chimera—A Visualization System for Exploratory Research and Analysis［J］. Journal of Computational Chemistry，2004，25（13）：1605-12.

4.Janson G，Zhang C，Prado M G，Paiardini A. PyMod 2.0：Improvements in Protein Sequence-structure Analysis and Homology Modeling Within PyMOL［J］. Bioinformatics，2017，33（3）：444-6.

5.Berman H M，Westbrook J，Feng Z，Gilliland G，Bhat T N，Weissig H，et al. The Protein Data Bank［J］. Nucleic Acids Research，2000，28（1）：235-42.

6.Cancer Genome Atlas Research N，Weinstein J N，Collisson E A，Mills G B，Shaw K R，Ozenberger B A，et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer Analysis Project［J］. Nature Genetics，2013，45（10）：1113-20.

7.Barretina J，Caponigro G，Stransky N，Venkatesan K，Margolin A A，Kim S，et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia Enables Predictive Modelling of Anticancer Drug Sensitivity［J］. Nature，2012，483（7391）：603-7.

8.Cowan-Jacob S W，Fendrich G，Floersheimer A，Furet P，Liebetanz J，Rummel G，Rheinberger P，Centeleghe M，Fabbro D，Manley P W. Structural Biology Contributions to the Discovery of Drugs to Treat Chronic Myelogenous Leukaemia［J］. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr，2017，63：80-93.