OA使软骨内发生的生化改变可对软骨成分产生影响。最早受影响的是黏蛋白，且它所减少的程度与OA病变的严重程度相互平行。当OA损伤发展到一定程度，虽然软骨细胞的合成代谢有所增加，但仍不能代偿蛋白多糖的丢失，结果是软骨基质成分的净丢失。软骨中剩余的蛋白多糖也出现多方面的变化，总体来说主要表现在蛋白多糖对酶类的耐受程度下降。在OA时，多种蛋白酶可对蛋白多糖单体（特别是与透明质酸相连接的区域）进行攻击，造成黏蛋白降解产生碎片并迅速扩散渗透到软骨之外。而剩余的蛋白多糖仍以聚合的形式存在。因此，尽管OA时已出现蛋白多糖的降解，由于其降解产物扩散到软骨之外的关节滑液中，或被软骨细胞的酶进一步降解，所以在软骨自身中很少能观察检测到这些降解产物。蛋白多糖被降解后，透明质酸的含量也减少，使呈线性聚合的黏多糖的分子体积减小，蛋白多糖的降解产物更易扩散出软骨。实验也证明了OA时关节滑液中蛋白多糖降解产物出现并不断增多。基质中蛋白多糖含量减少对胶原纤维的结构造成影响。Ⅱ型胶原由3条单独的α-链组成三重螺旋单体并形成1/4圈扭曲。Ⅱ型和Ⅸ型、Ⅺ型胶原组成纤维网，网内有大分子带负电荷的蛋白多糖。胶原带正电荷的胍基和蛋白多糖中带负电荷的硫基结合，使胶原和蛋白多糖构成一个稳定的闭合体。OA时，在胶原酶的作用下，Ⅱ型胶原的三重螺旋结构被解旋，使软骨抗剪力作用下降。同时，胶原和蛋白多糖的连接也破坏，蛋白多糖丢失增加。由此，在各种介质的作用下，胶原纤维和蛋白多糖相互影响，导致软骨正常生理特性丧失，出现软骨退变。

正常关节软骨代谢受制于软骨细胞合成的蛋白酶，这是软骨细胞为维持正常的软骨基质所进行的复杂而和谐活动的一部分。由于蛋白酶在基质降解中的重要作用，它被认为是OA或类风湿关节炎（RA）出现病理改变的基础因素。这些酶主要包括金属蛋白酶（metalloproteases）、血清蛋白酶（serine proteases）、硫蛋白酶（thiol proteases）和黏蛋白酶（aggrecanase）等。

MMPs是一个Zn ²⁺、Ca ²⁺依赖的蛋白水解酶家族，参与体内细胞外基质的降解，在OA关节软骨基质及软骨细胞破坏的病理过程中起着重要作用。MMPs家族包括15种酶型，其中与基质降解有关的主要有胶原酶、明胶酶、基质溶解素和细胞溶解素。总的来说，MMPs家族中的酶可以蛋白水解所有的细胞外基质，如胶原、蛋白多糖、弹性蛋白和基质蛋白糖等等。MMPs的这些作用可以被细胞因子和其他一些物质加强。由于这种特性，MMPs已被认为是机体生理重建和病理破坏的主要基础因素之一。OA是以软骨破坏和关节炎为特征的疾病，已有足够的证据表明，关节局部的软骨细胞分泌的MMPs是导致OA病理改变的重要原因。最近，对于原发性OA的动物模型研究提示，长时程口服氨基葡萄糖或硫酸软骨素可抑制OA病程的进展，下调MMP-mRNA的表达水平，从而进一步佐证了MMPs在上述病理机制中发挥的重要作用。

MMPs在软骨基质大分子（包括型Ⅱ型胶原和黏多糖）细胞分裂中起重要作用，其中有三种酶的作用是决定性的，它们是胶原酶、基质溶解素和明胶酶。

胶原酶（collagenase）　胶原酶在胶原细胞距氨基终点3/4的特定部位将胶原细胞的三重螺旋结构进行α-链解旋，解旋后胶原更易被胶原酶或其他MMPs（如基质溶解素和明胶酶A、B）进行二次降解，从而可破坏基质中胶原纤维网形成的软骨支架。现已确定有三种胶原酶在关节软骨中呈活性状态，即胶原酶1（MMP-1）、胶原酶2（MMP-8）和胶原酶3（MMP-13）。胶原酶1、2、3以酶原的形式存在，需要被激活物（如基质溶解素）激活后才能发挥作用。胶原酶1又称为成纤维细胞胶原酶（fibroblast collagenase）分布广泛，主要由成纤维细胞分泌，可以直接降解Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型胶原，且对蛋白多糖有高度的裂解活性。胶原酶3最早是在肿瘤细胞中发现的，后来证明人的软骨细胞也可合成表达此酶，但滑膜细胞不能合成胶原酶3。胶原酶3是所知的酶中最有效的Ⅱ型胶原降解酶，其降解能力是胶原酶1的10倍。胶原酶2又称作中性粒细胞性胶原酶（neutrophil collagenase），其作用是在Asn341-Phe342和Glu373-Ala374位点降解蛋白多糖以及降解基质胶原。正常软骨中可测得胶原酶2的mRNA的表达，但OA时mRNA表达明显增高，此时胶原酶2降解胶原和黏多糖的能力增加，说明该酶在OA的病理变化中扮演着重要角色。

OA时胶原酶1、3的表达增高，且增高程度和软骨的组织学破坏程度一致，即破坏越严重此两种酶的表达越高。胶原酶1、3可在胶原分子α-链的Gly-lle/Leu键处降解胶原，产生3/4和1/4原长的片段。这些片段易被其他MMPs如明胶酶降解，从而加强了软骨吸收，导致关节软骨进行性破坏。OA时胶原酶2的mRNA表达也增高。炎症性细胞因子TNF-α和IL-1β可刺激三种胶原酶的表达和活性。胶原酶1、3在软骨OA性损伤的周围的表达水平高于远离损伤的部位，这说明局部的机械生物力学的改变可引起MMPs水平增高，直接导致降解的发生。已有实验研究结果表明，关节部位负重可改变基质金属蛋白酶（MMPs）活性的表达，改变的程度与其负重的强度相关联。

还有一点需要注意，虽然软骨中的主要胶原是Ⅱ型胶原，但基质的胶原纤维网是由包括Ⅱ型、Ⅸ型和Ⅺ型等多种不同的胶原组成。许多人认为胶原酶1是软骨降解的主要酶，但它对Ⅸ型和Ⅺ型胶原是无效的，并且降解Ⅱ型胶原的能力也不很强。而胶原酶2、3降解Ⅱ型胶原的能力却很强，因此近来大多数学者认为此两种酶才是导致OA软骨快速降解的主要因素。

基质溶解素（stromelysins）和明胶酶（gelatinases）　基质溶解素和明胶酶是存在于关节软骨中两种不同形式的金属蛋白聚糖酶，它们的活性与周围环境的酸碱度有关。基质溶解素仅在酸性环境中表现出活性，而明胶酶在中性环境下有活性。明胶酶裂解经胶原酶作用后产生的变性α链。基质溶解素作用于Ⅱ型胶原的非螺旋结构域和Ⅸ型胶原，分解蛋白多糖的核心蛋白，其降解部位在G1与G2结构域之间。在OA关节软骨中，基质溶解素的水平和活性增加，增加的程度与OA软骨的组织学损伤程度相平行。OA关节滑液中基质溶解素和明胶酶的含量也增高。研究表明，不管在活体还是在离体状态下，基质溶解素都能破坏蛋白多糖单体的核心蛋白以及透明质酸的连接区，这种破坏和OA中软骨基质的病理变化是相同的。组织生化学研究认为基质溶解素的水平与细胞周围蛋白多糖的降解水平一致。Ⅸ型胶原是一种糖蛋白，有胶原区和非胶原区，将Ⅱ型胶原和蛋白多糖连接起来，对维持软骨基质的稳定性起重要作用。OA时，在基质溶解素的作用下Ⅸ型胶原也被降解，软骨稳定性遭到破坏。当OA软骨局部产生损伤和代谢障碍后，出现缺氧和代谢产物堆积，使局部酸碱平衡失调而显示出酸性环境，更有利于基质溶解素发挥作用。Pelletier等对实验犬OA模型进行关节内注射皮质类固醇药物，结果关节软骨损伤减少，软骨细胞合成基质溶解素受抑制。这从另一侧面反映了基质溶解素在OA中的病理作用。

另外，基质溶解素还与胶原蛋白酶的级联反应有关，可以认为它在OA致病机制中起双重作用。

正常关节软骨中没有明胶酶B的合成和表达，但在OA软骨中却可检测到。而且明胶酶B只在OA中的纤维化软骨中存在，可以推测此酶在OA发生的软骨退变中起作用。

MMPs的调控　生理条件下，MMPs的生物活性有激活剂和抑制剂共同调节控制。目前已明确机体组织中有三种MMPs抑制剂，它们是组织基质金属蛋白酶抑制因子-1、2、3（tissue inhibitor of matrixmetalloprotease-1、2、3，TIMP-1、2、3），TIMP-1和2由软骨细胞合成存在于整个软骨内，TIMP-3只存在于细胞基质中。OA软骨中的TIMP-1和2与MMPs的数量出现不平衡，抑制因子相对缺乏，导致MMPs含量和活性增高，软骨基质降解增加。还有研究证实OA滑液中的TIMP-1和MMPs之间也存在不平衡。

来自于丝氨酸蛋白酶和硫依赖性蛋白酶家族的某些酶，如纤溶酶原激活剂/纤溶酶系统、组织蛋白酶B，是MMPs的激活剂。当这些蛋白酶激活剂（如纤溶酶原）将胶原的氨基端裂解后，以酶原形式存在的即可被激活并引起一系列酶联放大反应，如此时基质溶解素将胶原的另一端羧基端进行蛋白水解，则最终导致基质胶原的全部裂解。

软骨中的MMPs，除基质溶解素1外，均以酶原的形式存在。丝氨酸蛋白酶中的纤维蛋白溶解酶（纤溶酶，plasmin）可以激活MMPs特别是胶原酶，但它必须在有活性的基质溶解素的作用下才能将胶原酶完全激活。经纤溶酶和纤溶酶原激活物激活的胶原酶和基质溶解素，在软骨降解的酶链反应中发挥着重要作用。人的软骨细胞可合成纤溶酶原激活物（尿激酶和组织激酶），并且合成能力受白介素-1（IL-1）的影响。纤溶酶原激活物对软骨代谢的影响目前还不清楚，可能以直接消化基质糖蛋白而起作用。

目前，对OA中纤溶酶激活物/纤溶酶系统在活体状态下的研究还不多，在已有的研究中发现，OA软骨中纤溶酶的活性和纤溶酶原激活物（尿激酶型）的水平都增加。Martel-Pelletier等发现纤溶酶水平和胶原酶的活性呈正相关。另外Andrew等和Killackey等在软骨中发现了生理性丝氨酸蛋白酶抑制物，并且OA时纤溶酶原抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的水平下降，同时其激活物的水平升高。这至少可以部分地解释OA组织中MMPs生物活性水平增高的原因。

在对OA软骨的显微和超微结构观察时可以见到细胞外基质大分子的降解，降解的部位最常见与软骨细胞小孔周围呈酸性环境的区域内。现在认为降解常见于该区域的主要原因是一种溶酶体酶的作用，即组织蛋白酶B的作用。组织蛋白酶B不仅可以直接降解胶原和蛋白多糖，还可以激活MMPs促进其作用。研究表明，组织蛋白酶B在pH为6.0的酸性环境中活性最强，即使在体外实验的pH中性条件下，它仍可在一段时间内对软骨基质进行蛋白水解。多项研究证实，在IL-1介导的体外软骨降解过程中，在pH为7.0时组织蛋白酶B对蛋白多糖的降解仍起重要作用。

和其他酶一样，组织蛋白酶B也有特定的生理性抑制物。到目前为止，已在关节软骨中发现了两种抑制物，两种抑制物的分子量不同，分子量较大的（67kDa）可能是激肽原，分子量较小的（16kDa）可能是cystatin。OA时软骨内组织蛋白酶B的水平上升，抑制物特别是半胱氨酸蛋白酶的活性下降，两者间的不平衡是软骨退变的重要原因之一。

许多学者在分析黏多糖降解碎片时发现，Glu373-Ala374和球间区连接处、黏多糖的G1和G2区之间以及富含硫酸软骨素的区域是分子裂解最常发生的部位。在这些部位发生的蛋白水解反应都与黏多糖酶（aggrecanase）有关。虽然对黏多糖酶的具体特性还未完全了解，但现已证明在IL-1的作用下该酶的水平可增高，并且OA滑液中被黏多糖酶降解的黏多糖碎片增多，说明了该酶在软骨退变中确实起一定作用。

体外培养的软骨细胞的溶酶体可以降解低聚糖，但在成人软骨中还未发现有哪种酶能降解硫酸软骨素链并释放出低聚糖。Stack等从成人关节软骨中分离出一种蛋白水解酶，但在生理性pH条件下，该酶在软骨基质中没有表现出活性。由此可以推测，在病理条件下（如OA时）该酶可能会出现活性并起作用。软骨中还有大量的阳离子蛋白质和溶酶菌素，它们也对蛋白多糖聚体的分子大小起调控作用。上述发现说明，关节软骨中还有很多酶或其他介质在软骨降解中起作用，但尚需进一步研究。

最早发现的细胞因子是由白细胞产生的骨吸收刺激因子，包括白介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF），均属破骨细胞刺激因子。近年来发现，这些因子可由多种细胞产生，统称细胞因子。IL可由多种细胞产生，为多肽类物质，TNF有正常人的破骨细胞样细胞合成。IL和TNF与骨代谢的关系密切，对骨吸收和骨形成均有影响，但更主要的是促进骨吸收。与骨一样，生理条件下关节软骨的吸收和形成是保持平衡的，但在OA时，吸收大于形成，其中细胞因子起到了重要作用。

细胞因子可调控结缔组织（包括骨与软骨）的新陈代谢，因此在探讨OA的发病机制中对它的研究是必不可少的。已证明细胞因子在类风湿关节炎（RA）的病理变化中起重要作用，所以可以预测其在OA中细胞因子同样扮演重要角色。OA时，由软骨细胞合成的某些细胞因子（如IL-1α、β，TNF-α，IL-4、6、7、8等）的数量增加。而细胞因子有能使软骨细胞合成酶类和其他介质的能力增加，导致合成和分解代谢不平衡，软骨基质的降解增加。另外，软骨的局部损伤、纤维性降解产物以及TNF-α转移酶等都可使软骨内细胞因子的水平升高。近期对OA相关细胞因子的研究主要集中在IL-1，6和TNF-α上，认为他们是与OA相关的最主要的细胞因子。

Wood等1983年首先在人类的关节炎病变滑液中发现了可促进软骨分解代谢的细胞因子，并通过检测鉴别出此因子是IL-1。Sabiston等在牛OA动物实验模型的滑膜中也发现了IL-1。同样，Herman等在人的OA滑膜中也分离出了IL-1，证实滑膜中确实存在细胞因子。将人OA滑液进行体外培养发现其合成的IL-1（α和β）的数量增加，以IL-1β增加为主，脂多糖类物质可以刺激IL-1的大量增加。而滑液中另一种细胞因子TNF-α的数量必须在有脂多糖的刺激条件下才有少量的增加。组织化学研究表明，滑膜内的IL-1（α和β）主要存在于滑膜内层的细胞中，并且大都位于血管周围。OA时TNF-α在滑膜中的表达却不多。许多学者认为OA时滑膜的炎症反应是由细胞因子介导的，动物实验也证实了这一点：将IL-1注入正常大鼠的踝关节，可引起以单核细胞增生和纤维化为特征的慢性滑膜炎表现。但也有人认为细胞因子在OA滑膜炎中起继发性作用，我们在下文中将讨论这一点。

IL-1和TNF-α可以促进包括MMPs和纤溶酶原激活物在体内的许多蛋白酶的合成，所以绝大部分学者认为这些细胞因子是OA滑膜中蛋白酶合成增加的原因。在滑膜中也发现了几种MMPs，如基质溶解素和胶原酶，这些MMPs的代谢产物反过来又可使滑液中IL-1水平升高。滑膜细胞自身也可分泌IL-1，所以滑膜细胞也有可能调节蛋白酶的合成。

还有研究报道，在关节炎病变组织中检测到了IL-6，在OA和RA的滑液里也有IL-6的存在。目前对IL-6对OA的影响尚不清楚，滑膜内IL-6的作用也有待研究。但实验已表明滑膜的成纤维细胞中IL-1和TNF-α可介导IL-6的蛋白合成，这说明IL-6有可能是IL-1和TNF-α作用于其他细胞的重要中介物质。Venn等认为，IL-1通过IL-6介导抑制软骨糖蛋白的合成，促进成纤维细胞合成和基质微分子的降解，加重软骨的损伤。关节内局部高水平的IL-6，可能与其影响软骨细胞增殖、软骨损伤的反应性和增强关节炎性反应有关。活体状态下，IL-6可激活滑膜内的B淋巴细胞，引起自身免疫应答，参与OA时的病理免疫反应。IL-6本身对蛋白酶、前列腺素或基质蛋白的合成没有直接作用，但它可以刺激组织基质金属蛋白酶抑制因子（TIMP）的合成，从这个方面讲IL-6对软骨又有保护作用。因此可以认为，IL-6在软骨降解中的作用是双重的，具体机制还需进一步研究。

多项研究表明IL-1和TNF-α在OA软骨退变中起重要作用，现已证明在人和牛的软骨细胞中有IL-1α和IL-1β的mRNA编码，并且IL-1的活性增高。免疫组化研究表明，正常软骨中IL-1的表达是非常少的，且仅存在于软骨表层。而在OA，靠近关节腔的1/2层软骨免疫组化染色呈强阳性。说明此部位的软骨（包括软骨细胞和基质）含较多的IL-1 和TNF-α。在软骨基质中IL-1和TNF-α主要存在于软骨细胞周围，此点可以说明这些部位的细胞因子是软骨细胞分泌的。软骨细胞是如何分泌以及是什么物质介导其分泌细胞因子，是通过旁分泌还是自分泌过程产生细胞分子，这些问题还有待解答。

OA软骨的病理变化是多种多样的，其中包括软骨细胞形态学和代谢变化以及基质的生物化学和结构组成的变化。无论在活体还是在离体条件下，IL-1和TNF-α均可以诱导或促进软骨的吸收，成为引起OA病变的重要介质。研究表明细胞因子可以改变软骨细胞的合成代谢途径（包括基质中大分子物质的合成），使基质中大分子物质减少，小分子物质增加。IL-1还可以刺激软骨细胞增加Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成，同时减少Ⅱ、Ⅸ型胶原的合成，破坏基质的胶原纤维网。IL-1还可以使蛋白多糖合成减少。当软骨受损时，上述变化使基质成分得不到有效的修复，损伤将进一步加重。

OA时细胞因子还改变了MMPs激活物和抑制物之间的平衡。比如在离体条件下，IL-1能减少软骨细胞合成TIMP-1，同时增加MMPs的合成，导致两者失衡。IL-1还改变了纤溶酶原激活系统的平衡，使纤溶酶原激活物的合成增加，而纤溶酶原抑制物-1（PAI-1）合成减少。纤溶酶原激活系统的失衡极大地促进了纤溶酶的活性，纤溶酶又可激活MMPs，明显加速了软骨损伤。纤溶酶不仅是MMPs的激活物，其本身还可以直接水解蛋白多糖单体，降解软骨基质。另外，IL-1还可刺激人成骨样细胞的增殖，引起骨质增生，导致关节周围骨赘的形成。

IL-1对软骨细胞和滑膜细胞的生物活性刺激作用是通过这些靶细胞表面的特殊性蛋白受体，即IL-1受体（IL-1R）来介导的。目前发现有两种IL-1R：IL-1Ⅰ型受体和IL-1Ⅱ型受体，其中起信号传导作用的是Ⅰ型受体。OA时，软骨细胞和滑膜成纤维细胞上的IL-1R表达增多，相应的这些细胞对IL-1的刺激也更加敏感，分泌MMPs增多导致关节软骨降解加速。IL-1的作用可被IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1RA）所抑制。正常情况下机体内的IL-1RA和IL-1R结合，与IL-1争夺受体，使IL-1不能引起过多的生化反应，是关节内组织代谢平衡的关键因素。OA或RA时，关节（特别是滑膜）的IL-1RA量相对减少，不能充分抑制局部IL-1的过度反应，成为软骨降解的重要原因之一。

正常的和OA的软骨细胞都可释放IL-6，组化研究显示OA软骨中也存在IL-6。许多学者认为OA时软骨中的IL-6增多使软骨细胞增殖增生，分泌过量的蛋白酶和其他介质，导致软骨分解加速。因此软骨细胞自分泌多量的IL-6也是OA的病理机制之一。

从物理学和生物力学角度看，软骨的正常功能是受细胞外基质结构的完整性制约的，如果基质结构的完整性遭到破坏，软骨就不能维持其正常功能。基质结构的稳定性（完整性）是由软骨细胞对其合成和降解之间的平衡决定的，如软骨细胞合成和降解基质的速率一致，则基质就可保持它的完整性，维持软骨的正常力学特性和功能。而软骨细胞对基质的合成和降解过程又由细胞外两类不同的信使蛋白决定，即生长因子和细胞因子。生长因子如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和转化生长因子β（TGF-β）等，可以刺激结缔组织（包括骨和软骨）的合成；相反细胞因子却可以刺激软骨基质分子的降解。如果各种生长因子和细胞因子间的作用结果出现不平衡或有所改变，那么软骨基质大分子的合成和降解就会失调，进而发展为关节炎的病理改变。

此外，研究者还发现人类的软骨细胞可合成神经生长因子β（nerve growth factor，NGF-β），并在其表面表达高亲和性的受体（NGFR），编码基因为p140TrKA.，还记录到在OA患者的AC中，NGF-β与NGFR的水平均上调，提示NGF可能在OA病机制中促进软骨细胞的代谢水平。与之类似，在OA的软骨与滑液中β ₂微球蛋白亦呈高表达状态，提示其可能作用于软骨细胞的病理生理功能，从而进一步完善OA的发病机制。

某些生长因子还可以拮抗细胞因子的促基质分解作用。比如IL-1有阻碍软骨基质中蛋白多糖合成和刺激MMPs分泌的作用，而TGF-β可使软骨细胞上的IL-1的受体敏感性下降，使IL-1对软骨细胞的调控能力减弱，进而抑制IL-1的上述作用。TGF-β还能刺激胶原和蛋白多糖核心蛋白的转移过程，并抑制滑膜成纤维细胞和软骨细胞中MMPs的mRNA水平，同时诱导结缔组织细胞合成TIMP-1和PAI-1。IGF-1也能降低IL-1降解软骨的作用，使胶原和蛋白多糖合成增加。OA时，尽管软骨中IGF-1的mRNA水平增高，但此时的软骨细胞已对IGF-1刺激的敏感性下降。软骨细胞对IGF-1敏感性下降并不是因为细胞的IGF-1受体减少，而是因为胰岛素样生长因子结合蛋白（IGF-binding proteins，IGFBP）数量增加所致。IGFBP可存在于软骨细胞表面等处。OA时IGFBP数量明显增多，以IGFBP-2，3，4增多最明显，它们阻碍了IGF-1和其软骨细胞上受体的结合，使软骨细胞对IGF-1敏感性下降，对基质的修复能力降低。其他细胞因子，如γ-干扰素可延长在软骨中的停留时间并阻止蛋白多糖的清除。

在关节炎患者的滑液中还发现了成纤维细胞生长因子（FGF）。FGF虽不能增加氨基糖胺多糖的合成，但它可以刺激软骨细胞的有丝分裂。现在对FGF是否与OA发病有关尚存争论，但它对OA的治疗是有确实的效果的，动物实验已表明FGF可促进大鼠膝关节软骨的修复。

在软骨修复的整体过程中，多种生长因子和细胞因子可以协同作用促进软骨的修复。如TNF-α和IL-6可协同刺激软骨细胞的增殖，FGF和IGF联合起来也可扩大软骨细胞的增殖。

几乎所有的OA患者的滑膜中都有局部或散在的炎症反应。尽管在关节滑液中检测到了细胞因子。但大多数学者认为，滑液中的细胞因子并不是引起滑膜炎的初始原因。现在认为，OA的滑膜炎是继发性的且与多种因素有关。OA时，微小骨赘、软骨基质的大分子降解形成的可溶性颗粒以及机械损伤和各种酶引起的软骨破坏所形成的颗粒充斥在关节中。当这些颗粒释放入滑液后，被滑膜内层的巨噬细胞吞噬而进入血液，引起细胞分泌炎症性介质，导致局部暂时性滑膜炎。现已证明，OA滑膜内层的细胞是引起炎症介质分泌的主要细胞。当出现滑膜炎后，滑膜局部产生的细胞因子可使暂时性炎症反应转变为永久性滑膜炎。IL-1和TNF-α可使滑膜细胞合成前列腺素，增加产生OA的临床症状。IL-1还可刺激成纤维细胞合成Ⅰ型胶原，导致OA滑膜纤维化程度的不断增加。但两种细胞因子（IL-1和TNF-α）在OA的滑液中常共同存在，因此对滑膜炎所起的作用也不易区分。

P物质在OA的病理变化中也起一定作用。OA患者的滑液和滑膜中都发现了此种神经肽类物质，当滑膜出现炎性改变后，可刺激非骨髓源性的感觉神经细胞分泌的P物质。P物质可激活炎症性细胞和滑膜细胞，还可刺激IL-1的分泌并增加其生物活性效能。

一氧化氮（NO）在OA的发病机制中也起一定的作用，NO是在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下，由L-精氨酸合成而来的。NOS有两种形式：组织型NOS（cNOS）和诱导型NOS（iNOS），在细胞因子的作用下，一般以iNOS为主。在OA患者的滑液中已证实有NO的代谢产物亚硝酸盐。细胞因子（IL-1和TNF-α）以及一些炎症性因子（如脂多糖）可刺激NO增加，在OA时NO明显增加。NO可促进IL-1介导的软骨降解作用，影响基质的生物合成，减少软骨细胞合成IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）。