第三节 中医科研思路
一、中医理论研究
辨证分型客观化
辨证论治是中医的诊疗特色。受限于中医辨证的主观倾向性及糖尿病疾病本身的复杂性，糖尿病的中医辨证分型尚缺乏统一的标准，故近些年，将中医辨证分型客观化是中医药治疗糖尿病的研究热点之一。而形成中医证候客观化诊疗体系，可大大增加其临床实用性和可操作性。
1.证候诊断标准化与四诊信息量表
证候诊断标准化是中医证候量化和规范化研究的主要内容，由于中医四诊信息的收集带有明显的主观性，四诊信息的客观化和症状的统一，以及确定中医四诊指标对于证候诊断的权重都是诊断的技术难点。如何采用糖尿病的西医诊断标准选取临床患者，在符合辨证思维规律和中医学理论的基础上，运用辨证量表确立证型，并根据量表评分进行辨证分析，为中医干预治疗提供辨证依据是目前研究的方向之一。有关专家提出，证候辨证量表的建立要有完整的辨证体系和平台，从而适用于全病域的辨证；要高度重视中医基础理论对临床的系统性指导作用，重视专科疾病的特点、患者的自身评价和中医术语的规范运用；编制量表要结合目前国内舌诊、脉诊、面诊等客观化手段和技术。
2.客观检测指标与证型相关性
随着现代医学诊疗技术的突飞猛进，生化、病理等微观指标的观察已成为临床诊断及疗效判断不可或缺的组成部分，而在糖尿病中医证候的发展中，客观理化指标仍呈现“缺失”状态，一定程度上阻碍了中西医的结合的进一步发展。故研究现代医学定量客观指标与中医证型之间的相关性亦是证候诊断标准化的重要命题。
张黎群通过分析门诊病历的数据，认为2型糖尿病患者湿热辨证与体重指数、血清瘦素、脂联素、胰岛素、胰岛素抵抗指数之间有直接相应关系，而2型糖尿病患者出现以上指标升高也是湿热证的表现形式之一。
朱瑶收集卫生服务中心786例就诊病例，统计其实验室指标及中医辨证分型等信息，得出以下结论：空腹血糖可作为胃肠热结证消渴病的参考指标；肌酐、谷丙转氨酶可作为湿热困脾证的参考指标；尿酸明显高于正常，提示肝经郁热证的可能性大。
贾慧认为糖尿病足溃疡患者的中医辨证分型与炎性反应、血糖、血脂、踝肱比值及激光多普勒血流灌注百分比有不同程度相关性。湿热蕴结型组血沉及CRP较明显升高，气虚血瘀组炎症反应不明显。与非糖尿病患者相比，糖尿病足气虚血瘀组胆固醇多较低，而湿热蕴结组胆固醇及低密度脂蛋白均更高。糖尿病足患者存在不同程度的缺血，气虚血瘀型缺血更加明显。
二、中药研究
糖尿病是一种多病因、涉及全身多系统病变的复杂病，中药特别是复方多成分、多靶点、多种作用机制的特点符合复杂病的治疗要求。纵观目前国内外治疗糖尿病的中药研究主要可概括为四个方面：筛选-证实-探求-运用。筛选是指在中医辨证、药性、方剂配伍等理论以及西医糖尿病发病机制、药物作用机制等理论的指导下筛选具有降糖潜能的中药；证实是指采用临床对照试验、动物实验或体外实验研究证实中药的降糖作用；探求是指研究和寻找已被证实具有降糖作用的中药的降糖机制及作用靶点；运用是指将通过以上三个方面研究，将具有明确作用机制、活性成分的降糖中药反馈于临床。
在降糖中药的研究中，单药与复方的侧重点不同，单药和简单的药对侧重有效化学成分及生物活性成分的筛选、提取、合成、提纯。复方由于化学成分过于复杂，更侧重于对临床疗效、实验室指标改善程度的研究。
（一）降糖复方研究
1.复方的降糖作用
采用以西医常规降糖药物为对照组的随机对照试验，证实中药复方的降糖作用。刘承琴等将2型糖尿病伴高胰岛素血症分为两组，治疗组给予健脾化瘀片，对照组给予二甲双胍片，8周后观察患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、胰岛素敏感指数等，结果显示健脾化瘀片对改善2型糖尿病胰岛素抵抗有较好的疗效，治疗组优于对照组。
曲超通过随机对照试验得出消渴脂平和沙格列汀对于血糖等西医疗效指标的改善均疗效显著，差异无统计学意义；对中医症状的改善消渴脂平组优于沙格列汀组。
2.复方的降糖机制
近年来，国内对中药复方治疗糖尿病作用机制的研究十分活跃，研究表明中药防治糖尿病是通过多种作用机制（多个靶点或环节）完成的。研究方法主要为动物实验（多采用四氧嘧啶、肾上腺素、链脲佐菌素复制糖尿病模型）及体外方法。
吴知桂通过注射STZ诱导大鼠复制2型糖尿病模型，并随机分组，以参黄胶囊高中低剂量组与二甲双胍组、模型组相对照，测定血糖、胰岛素抵抗指数、炎症因子、血脂等指标，得出参黄胶囊通过降糖、降脂、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗氧化、降低AGES、AR途径对2型糖尿病大鼠的慢性并发症产生防治作用的结论。
李艳君等发现消渴汤能提高糖尿病大鼠GLP-1含量，明显降低血糖水平。认为消渴汤可能通过中枢调节及免疫调节作用，改善机体的糖代谢紊乱状态，并可能通过非营养因素调节（内分泌肽、神经肽等），提高GLP-1水平。
余文珍等发现石斛合剂各治疗组中衰老糖尿病大鼠血清丙二醛（MDA）浓度明显降低，而超氧化物歧化酶（SOD）和GLP-1水平都有显著升高。据此推测，石斛合剂可能通过促进GLP-1分泌，进而增加胰岛素水平。
（二）降糖单药的研究
1.药物筛选
目前对于糖尿病发病机制的了解尚不完全，但随着研究的不断深入，新型降糖药物的研发，降糖药物的新作用靶点被不断发掘。从相对早期的研究药物对α-糖苷酶的抑制作用，到近几年的DPP-Ⅳ抑制作用、GLP-1受体激动作用，中医药工作者们在不断探索如何从中医传统药用植物中筛选天然的降糖成分，以期寻找到更安全，更有效，更经济的药物。
利用已知具有降糖作用的靶点筛选中药大致有以下几个步骤：建立药物的体外筛选模型，并对其进行优化；在此基础上以现有已证实对相应靶点有作用的药物为阳性药物，进一步证实该模型的可行性；建立中药的天然药用植物库；应用上述已建立模型对中药进行筛选。由于部分药物作用于体内外的药理效果存在活性差异现象，体外活性较好不一定在体内也有强活性。利用细胞水平筛选模型，则生理生长条件更接近于机体内环境，能够更好的反映药物作用机体的情况，可推测样品的体内作用机制。通过筛选确定具有相应降糖作用的中药可进一步进行体内实验，通过观察造模糖尿病小鼠的生理状态、血糖等方面考察中药的降糖作用，并进一步考察其在体内对小鼠相应靶点的影响。
我国中药资源丰富，且每种中药往往含多种降血糖活性成分，应当在中医药理论的指导下，运用现代科学的方法进行高水平试验研究，筛选出高效的中药及其活性成分或活性部位，阐明其抗糖尿病作用机制，为进一步研究和筛选有效药物提供多层次、多角度理论依据，使患者获得巨大受益。
2.单味中药的降糖机制
1918年人们发现山羊豆碱是降低血糖的有效成分，19世纪50年代，一系列山羊豆碱的衍生物被开发利用，其中就有二甲双胍。自1995年被批准在美国上市以来，二甲双胍已逐渐成为临床上治疗2型糖尿病的一线口服降糖药，被称为“笑到最后的降糖药”。从天然产物尤其是药用植物（中草药）中提取的生物成分往往具有降血糖效应好、作用温和、副作用少、多靶点整体调节、双向调节等优势，因此中药有效降糖成分的发掘和开发一直是降糖中药研究的重中之重（表2-2）。
此外，有许多单味中药的降糖作用已在体外实验及动物实验中证实，而具体的有效成分仍有待进一步研究。现采用的药理模型多为四氧嘧啶、链脲佐菌素所致的化学性糖尿病，这与中医所述的消渴病的病机相比，尚有一定差距，若能找到更好的符合中医理论的药理模型，相信对降糖中药作用机制及有效成分的研究更有裨益。
三、中医药治疗糖尿病发展的新机遇
1.大数据时代
现代医学起源于实验医学，半个世纪的中医现代化进程中，我们开展了大量实验以验证中医理论治疗糖尿病的科学性及有效性，包括辨证论治客观化、中医证候实质、单药及复方的降糖机制及作用靶点等。这些验证性工作具有重要的时代意义，为中医治疗糖尿病的开展奠定了理论基础和实践指导。但同时，受限于小数据及还原分析的研究思维和方法，其掩盖了中医的特色与优势，产生了许多的争议和疑惑，使中医理论发展及学术创新难以取得实质性进展。因此，转变糖尿病中医治疗的研究思路，以促进中医思维意识、基础理论及诊疗理论的创新与发展势在必行。而随着大数据研究理念的提出，中医发展出现了新的机遇。
中医与大数据的基本特征类比：
（1）全数据模式与整体观：
大数据时代强调全数据模式，而不是随机抽样的部分数据，不同于小数据追求精度的研究模式，大数据研究允许混杂存在，更为关注研究结果的实用性。整体观强调把研究对象看作有机整体，所以在研究对象、研究角度及层次认识上，中医药学与大数据研究均立足于整体，均以揭示事物的整体规律为指归。
（2）相关关系与功能观：
相关关系的核心是量化两个数据值间的数理关系，相对于产生相关关系的原因，我们更倾向于获取产生相关关系的结果，因为明确事物间的相关关系，已经足以使我们更清晰地认识事物，更快捷地采取干预措施。同样的，中医药学术理论更倾向于以对立统一、普遍联系的观念去阐释结构基础上所具有的功能，以明确两者间的相关关系，而不是将实证研究方法作为主要研究手段，因此，大数据研究与中医药学研究均注重于揭示研究对象间的相关关系。
通过大数据分析，可以发现数据背后隐藏的事物间的相关性，或事物内部的规律及特征。大数据时代试图预测及发现事物的规律，与中医药学通过反复的临床实践及哲学思辨力图阐释人体生命的基本规律有相通之处。借助大数据研究思维及方法，促进中医药学术发展与创新，具有明显的理念优势。
大数据的来源及途径：①临床医疗数据：临床医疗数据是中医药学术创新的主体数据，主要来源于医院信息系统（hospital information system，HIS），如影像存档和通讯系统（picture archiving and communication systems，PACS）、临 床 信 息 系 统（clinical information system，CIS）、实验室信息系统（laboratory information system，LIS）等，其中临床信息系统的电子病历（electronic medical record，EMR）数据尤为重要。②中医药文献数据：包括期刊文献、会议文献、博士论文、硕士论文、报纸、专利、标准、图书文献（中医古籍、现代医著）等。③临床研究数据：主要包括Ⅰ～Ⅳ期临床试验数据，自发呈报及主动监测安全性数据，中药上市后临床有效性、安全性、经济性研究数据等。④实验研究数据：主要包括动物实验、临床前药理学、毒理学实验等数据。⑤其他数据：如网络信息数据，药品、医疗器械销售信息数据，有助于分析亚健康人群及非医院门诊医疗患者发病规律特征。
糖尿病的发病人群与日俱增，海量的医疗信息和成熟的技术条件已使获取临床诊疗大数据成为可能，通过中医药大数据的共享、整合、集成、分析，可以更好地发掘本病的中医规律，加速糖尿病中医理论及临床的研究进程。糖尿病的中医科研研究不应仅着眼于动物实验及临床试验，苛求研究技术的先进性，也应着眼中医学术特色，培养从现代信息数据中发现中医学术规律的能力。然而，由于大数据研究在中医药研究领域，尚缺乏相应的研究基础及实例，数据的获取、处理及分析过程仍存在各种理念及技术上的不足，若要真正实现中医大数据的应用，仍需要理论及实践上的不断尝试与探讨。
2.转化医学
转化医学是近年来国际科研领域出现的新兴概念和未来的重点研究方向，其旨在促使基础研究成果向实际医学应用的快速转换，在基础研究与临床医疗之间实现双向转化通道。此外，转化医学倡导学科间交叉整合、学组间交流协作，引领更多医学研究聚焦临床疾病的防治，向“以患者为中心”的方向发展，实现个体化医疗。
有学者认为，转化医学对于中医药研究来说并不是一个全新的理念，传统中医中蕴含了转化医学的内涵和实质，临床-理论-临床的过程贯穿中医药发展的始终。西方转化医学的提出是针对临床实践和实验研究脱节而提出的，中医学的发生和发展却一直未曾脱离理论与实践相统一的轨道。如何将转化医学的理念渗透到传统中医药的发展中，是中医药发展面临的全新发展机遇和挑战。
中医在转化医学的实践上有着天然的优势：中医的整体观及系统论的指导思想，强调整体平衡，与转化医学的精髓具有一致性；处方施药注重个体化治疗和临床经验，与临床结合紧密，可充分体现临床需求；具有循环式的研究路径，临床证据丰富，有利于新药研究；中医治未病的理论体现了转化医学的预防医学方面。
但中医素来长于对宏观机能的观察，忽略对微观结构的研究，即就目前临床现状而言，中医的临床观察及直觉领悟对于糖尿病的早期诊断、干预的精确性和及时性仍逊于现代医学的实验手段，故有必要促进中西医结合，利用定量的现代化方法和手段，以弥补中医“详于气化，略于形迹”的不足。
随着现代医学对糖尿病发生发展机制研究的不断深入，干预手段和新型药物不断涌现，中医如果能够借助转化医学的理念，包容现代生命学科的新进展，取长补短，实现临床与基础双向对接，必将迎来中医在糖尿病治疗乃至整个医疗领域的跨越式发展。
（万晓刚 陈 珺）