6 吸烟与感染性疾病
胡雪君 王一喆
我国是世界公认的烟草使用大国，截至2015年，我国约有超过3亿的男性吸烟者［1］。吸烟是许多严重致死性疾病如肺癌、慢性阻塞性肺疾病的主要致病因素。但同时，吸烟也是各种急、慢性感染的主要危险因素，严重威胁到人们的健康［2］。本文拟对吸烟与感染的新近文献作一综述，旨在提高人们对吸烟危害的重视，及早对这一日益严重的社会健康问题制定正确的应对策略。
一、吸烟与肺部感染
1.吸烟对于慢性阻塞性肺疾病急性加重的影响
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）主要表现为肺部持续性气流受限。目前COPD尚不能被完全治愈，仅可以通过药物等治疗来缓解症状，提高患者生存质量并降低死亡风险。目前认为，长期烟草暴露被认为是慢性阻塞性肺疾病最主要的病因［3］，感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的主要诱因［4］。
烟雾进入下呼吸道时会引起多种炎性细胞和炎性因子向气道及肺间质中聚集，增加各种蛋白酶的产生，对肺组织产生极大的损害。烟雾一旦进入气道，细胞因子如白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等就会通过多种细胞通路抑制中性粒细胞凋亡，使得中性粒细胞产生大量蛋白酶和其他细胞因子从而诱导炎症反应［5］。其中，蛋白酶如丝氨酸蛋白酶可以减少细胞外基质蛋白如弹性蛋白的产生，金属蛋白酶如基质金属蛋白（matrix metalloproteinases，MMPs）-1、8和13等可降解胶原蛋白和膜基底蛋白［6］。半胱氨酸蛋白酶也参与其中，这些蛋白酶与抗蛋白酶的失衡导致了肺组织的降解。降解产物随后进入血液，引起更多的炎性细胞参与，从而加重了肺部损伤。Eltoboli O等人［7］的研究结果显示：在COPD急性加重期，嗜酸粒细胞与中性粒细胞一样发生迅速增殖，以其细胞内高浓度的活性氧物质和蛋白酶，作用于上皮细胞来对抗烟雾带来的刺激，但这一过程也对肺组织造成了一定的损伤。
当发生感染时，吸烟者的固有免疫应答能力明显不如非吸烟者，因此吸烟相关的COPD患者极易反复感染同一病原体。Lugade AA等人［8］认为这种免疫功能减退是因为COPD吸烟患者中的肺泡巨噬细胞的吞噬作用受到抑制，同时肺泡巨噬细胞表面对固有免疫反应的启动十分重要的Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）表达减少。反复的感染使得COPD患者的机体一直处于炎症反应中，黏液分泌增加，杯状细胞增殖，从而刺激气道，使患者症状更加严重。虽然戒烟、烟草咨询和烟草替代等方法被认为是能从根本上预防COPD症状进展的治疗手段［9］，但有研究显示即使在戒烟后的数十年，烟雾对于免疫功能的损害仍然存在［10］。因此，使用疫苗帮助吸烟相关COPD患者建立免疫反应以预防严重感染事件的发生对于减少其急性加重的发作频率具有重要意义。既往研究认为，患者一旦确诊COPD，应于流感高峰期前1～2个月接种流感疫苗来预防严重下呼吸道感染［11］。最近，《新英格兰医学杂志》的一篇随机对照研究显示，13价肺炎球菌疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV13）可以帮助≥65岁的老年人预防与疫苗成分相关的肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎（45.6%）以及与疫苗成分相关的侵袭性肺炎球菌疾病（45.0%），其效力可存在4年以上［12］。I Alfageme等人［13］的研究则认为，<65岁的年轻COPD患者中使用23价肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPSV23）可以使肺炎发生的概率明显降低（RR 0.20，95%CI 0.06～0.68，P=0.01），其中疫苗在合并严重气道狭窄的年轻患者中作用更为显著。目前建议COPD患者应根据实际情况注射流感疫苗和肺炎球菌疫苗以预防下呼吸道感染导致的急性加重等不良事件［14］，但相关临床试验均未按照是否吸烟进行亚组分析，故吸烟相关的COPD患者较非吸烟相关的COPD患者是否能从疫苗接种中获益更多还有待临床验证。
2.吸烟对于肺结核病的影响
吸烟是肺结核分枝杆菌感染的独立危险因素，且长期吸烟会增加肺结核致死的风险（RR 4.5，95%CI 4.0～5.0）［15］。即使肺结核病治愈，吸烟者（>10支/天）肺结核复发的概率仍为非吸烟者的2倍［16］。吸烟易致结核杆菌感染的发病机制尚存争议。Boelaert JR等人［17］的研究认为，烟草烟雾中铁元素的含量约1.1微克/包，过量的铁元素吸入使得结核分枝杆菌得以在肺泡巨噬细胞内存活和生长。Mahshid Aryanpur等人［18］的研究进一步探究了吸烟对结核患者的单核-巨噬细胞系统产生影响的机制。结核病患者的单核细胞和巨噬细胞的吞噬能力较常人降低，结核吸烟者体内的单核细胞和巨噬细胞的吞噬能力更低。吸烟使得血液中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）和IL-8的水平升高，从而导致结核吸烟者体内炎症因子与抗炎因子间平衡紊乱。烟草烟雾还可以通过降低纤毛功能从而降低机体清除结核杆菌的能力［19］。最近的一篇研究还显示［20］，肺结核杆菌的感染或许与基因多态性有一定的关联。
结核菌的感染是宿主、病原体、环境因素通过复杂的相互作用而产生的，吸烟对于结核杆菌感染的发病机制的研究将有助于我们更好地预防和治疗肺结核疾病。
3.吸烟对于细菌多重耐药的影响
烟草对于肺部感染的影响不仅仅局限于吸烟者免疫功能的异常，其对病原体的致病性也有很大影响。多项研究提示［21-23］，长期吸烟患者更易患多重耐药菌感染。Elisa K McEachern等人［24］认为其机制有以下几点：①烟草暴露通过降低患者体内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）对于细胞内杀伤作用的敏感性从而增加MRSA对于肺泡巨噬细胞的抵抗力。②体外实验显示，随着烟草暴露量的增加，MRSA的增长受到抑制的程度增加。这种机制使得许多需要细菌处于快速增长繁殖状态才能发挥作用的抗菌药物失效。③烟草暴露降低氧自由基与MRSA的结合，增加MRSA对于抗菌肽（antimicrobial peptide，AMPs）的抵抗能力，大大减弱巨噬细胞的杀伤能力。④烟雾使得细菌体内发生应激反应，抗菌药物无法干预细胞壁的合成，从而难以使细菌发生裂解而死亡。⑤烟草暴露可以直接改变MRSA的表面电荷，使其无法与跟吞噬作用相关的特异性识别蛋白（如AMPs）相结合，也可以间接影响细菌内编码表面蛋白的基因mprF，从而使细菌表面电荷发生改变。⑥烟草暴露增加MRSA的疏水性，增强MRSA的黏附和侵蚀能力，有利于MRSA定植于宿主体内。Elisa K McEachern等人同时进行了小鼠的体内实验对其假说进行验证，烟草处理过的MRSA在小鼠体内8小时内的繁殖数量是未处理组的3倍，20小时内的繁殖量是未处理组的5倍。同时加大实验组与对照组的初始细菌感染剂量后，实验组48小时内小鼠的死亡率为40%，而对照组的死亡率仅为10%。John H Hwang等人［25］利用电子烟雾吸入的方式，探究烟草暴露与定植细菌致病性的关系，也得到了相似的结果。
吸烟对于人体内多重耐药细菌的作用尚需更高级别的临床证据支持，但其对于细菌致病性的影响对于临床工作有一定的警示意义。
4.吸烟对于其他肺部感染的影响
肺部病毒感染常合并细菌感染出现，使机体的防御能力大幅减弱。Jason W Arnason等人［26］的研究认为，在肺功能正常的长期吸烟者体内细菌与病毒的混合感染（如人鼻病毒与绿脓假单胞杆菌）也可出现，在轻中度吸烟相关性COPD患者体内更为显著。他们可通过调节人β-防御素-2（HBD-2）的表达，从而抑制宿主体内的固有免疫应答。另外，尚有多项临床研究表明，呼吸道合胞病毒［27］、百日咳杆菌［28］、白念珠菌［29］、肺炎克雷伯菌［30］的感染均与吸烟密切相关。
二、吸烟与其他系统感染
我国幽门螺杆菌的平均感染率为54.76%，并且有逐年增高的趋势［31］。E.J.MELIUS等人［32］的横断面研究显示吸烟是幽门螺杆菌感染的相关因素之一（OR 4.1，95%CI 1.7～9.6），且对于克拉霉素敏感性幽门螺杆菌感染的吸烟患者，推荐使用800mg克拉霉素的质子泵抑制剂联合阿莫西林和克拉霉素（a proton pump inhibitor together with amoxicillin and clarithromycin，PPI/AC，三联疗法）方案［33］。一项基于健康人群的调查显示［34］，吸烟是幽门螺杆菌感染的危险因素（OR 2.942，95%CI 2.492～4.095），加强对吸烟人群幽门螺杆菌感染现状筛查，分析其与胃肠疾病的相关性，是预防幽门螺杆菌感染发生的有效途径，对降低感染率、防止胃肠疾病发生具有重要价值。
吸烟与乙肝病毒的感染也有一定的关系。高霞等人［35］的研究显示，乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）相关性肝癌（37.1%）、肝硬化（22.5%）、慢性HBV感染（22.3%）患者的吸烟率均高于健康对照（21.4%）。长期口腔内的烟草暴露也会间接影响口腔内人乳头状瘤病毒的繁殖，增加了口腔内鳞状上皮癌的风险［36，37］。最新的一项研究显示［38］，≥50岁的吸烟者感染水痘-带状疱疹病毒的风险较从未吸烟者明显增加，其机制猜测与吸烟所引起的免疫抑制有关。
三、吸烟对于术后感染的影响
吸烟是许多术后并发症的危险因素，术后手术区域的感染也与吸烟有着密切关系［39-41］。长期吸烟患者体内含有尼古丁等多种毒素，这些物质抑制血管活性物质的产生，使血管内血流速度下降、血液黏稠度增高，易导致血栓出现从而发生局部坏死，增加术区感染的风险［42］。一项最近的多中心病例对照研究［43］对6919名术后患者进行了分析，结果显示吸烟状况与术区感染相关，且围术期吸烟是术区感染发生的独立危险因素（OR 1.51，95%CI 1.20～1.90，P<0.001）。研究还测量了研究对象手术当天术前呼出CO量，以此来评估研究对象手术前的吸烟状况。结果显示，呼出一氧化碳水平与术区感染的发作无关，且尚不能排除香烟中的其他成分对术区感染的发生有一定作用。研究中并没有明确的结果说明术前停止吸烟的时间或降低吸烟剂量能够降低术区感染的风险，但是有报道［44］建议手术日当天早晨停止吸烟。
吸烟同样是一些有创操作如腹膜透析发生感染的高危因素。一项荟萃分析显示［45］，吸烟的腹膜透析患者发生透析相关性腹膜炎的风险高于不吸烟患者（OR 1.264，95%CI 1.029～1.552，P<0.05）。对于经皮冠状动脉介入术，吸烟同样会增加感染的风险［46］。研究认为，吸烟可引起气道炎症反应，激活全身炎性细胞，导致纤毛受损，黏液分泌增多，使得病原菌得以滋生，发生术后感染。关于这些有创操作前应何时戒烟、如何戒烟，尚无明确的理论依据及流行病学证据指导。
综上所述，吸烟对感染的影响主要表现在肺部疾病，但许多其他系统的感染及术后感染也与吸烟有着密不可分的关系。吸烟作为多种感染的危险因素尚未引起足够的重视，戒烟行为对于预防更加严重的全身感染十分重要。相信在以后的研究中，会有更多关于吸烟对于病原体及宿主影响的理论机制研究，为临床工作中相关疾病的预防和治疗提供更为有效的方法。
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