第二节　精子发生的主要调控因素及其机制

精原干细胞形成高度分化和特异的精子需要经过一个极其复杂的细胞分化过程。精子发生主要包括精原干细胞的增殖分化、精母细胞的减数分裂和精子形成3个阶段。精子发生过程受到复杂的生精细胞内源（基因水平、表观遗传水平和蛋白质水平等）和外源因素（激素内分泌和环境因素等）的复杂调控。

一、精原干细胞的分化与增殖

小鼠精原干细胞（spermatogonial stem cells，SSCs）可分为A、B两种类型，A型精原细胞（type A spermatogonia）是独立未分化的细胞，数量仅占生殖细胞的0.03%，又被称为Asingle（As）型精原细胞。As型精原细胞可以自我更新，亦可分裂增殖成为成对的Apaired（Apr）型精原细胞或Aaligned（Aal）型精原细胞。通过增殖分化可形成A0型、A1-A4型。A0型精原细胞是一种储备型细胞，细胞分裂缓慢，当睾丸损伤时，分裂加快。A1-A4型精原细胞是更新型精原干细胞，以维持生育能力，经数次有丝分裂形成细胞群。随后形成中间型精原细胞（type intermediate spermatogonia），再分裂形成B型精原细胞（type B spermatogonia），B型精原细胞进一步分化形成初级精母细胞，通过减数分裂再分化最终形成精子。

SSCs的增殖需要其具有不断自我复制更新的能力，从而为后续的连续分化提供细胞群。在正常生精上皮中，SSCs自我更新和分化的比率基本上是1∶1，若自我更新多于分化将使生精小管上皮只剩下干细胞，此时便可能形成肿瘤。如果分化占优势，那么干细胞将被耗尽，导致生精小管中只有支持细胞。更新和分化的比例受支持细胞产生的胶质细胞性神经营养因子调控，其受体在干细胞中表达。有研究发现由Sertoli细胞分泌的睾丸生精小管细胞中的胶质细胞源性神经生长因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）能加快SSCs的增殖，BCL-6是一种参与调控GDNF的转录抑制基因，抑制BCL-6基因mRNA的表达会抑制SSCs的增殖。其他研究还发现早幼粒细胞白血病锌指蛋白（the promyelocytic leukaemia zinc finger，PLZF）、TATA 盒结合蛋白相关因子（TATA-binding protein-associated factors，TAFs）、转录因子 Ets变体基因 5（Ets variant gene 5，Etv5）等在SSCs的增殖过程中均起着重要作用。

SSCs的分化大致可分为3个重要阶段：①As到Apr型精原细胞，在此之后所有分裂形成的子细胞均通过细胞间桥联系；②Aal到A1型精原细胞，此阶段细胞周期缩短，增殖方式发生改变；③A1到B型精原细胞，这一阶段细胞分裂均发生在细胞周期的特定时期，精原细胞的克隆也呈现出高度同步，若未能在合适的时间分裂，它们将进入凋亡。多项研究利用基因敲除动物模型对SSCs增殖分化过程中的基因调节通路进行了研究，并发现spermatogenesis and oogenesis specific basic helix-loop-helix 1（Sohlh1）、the SRY-box containing gene 3（Sox3）等转录因子的缺失会造成SSCs分化异常从而导致不育。

人类的A型精原细胞根据其细胞核的形态、染色质的致密程度及核仁数量可分为Ad型精原细胞和Ap型精原细胞。Ap型精原细胞具有较强的增殖活性，能为精子发生不断提供干细胞。有研究发现增殖细胞核抗原（proliferating cell-nuclear antigen，PCNA）在Ap型精原细胞中特异性表达，而成年灵长类Sertoli细胞和Ad型精原细胞不表达，因此可作为精原细胞增殖活性的标志蛋白，Ad型精原细胞则常被认为是处于静止期的细胞，它可能是Ap型精原细胞的起源。

二、减数分裂的分子调控

减数分裂是一种特殊而又精细调控的细胞分裂方式，二倍体的细胞经过减数分裂产生单倍体的细胞。减数分裂对于真核生物有性生殖至关重要，通过减数分裂过程，二倍体生物能够产生单倍体的配子，如卵子和精子。有性生殖过程被认为在物种的长久生存中发挥关键作用，它保证物种遗传物质的多样性和稳定性。有性生殖经历了遗传信息的减半到恢复，首先是减数分裂，染色体仅仅复制一次却进行两次连续的分离，导致染色体数目的减半；其次是配子的结合（受精），单倍体配子的结合使染色体数目恢复与亲本一致的水平。减数分裂通过两个主要事件产生遗传多样性：同源染色体重组和分离。如果减数分裂过程中同源染色体异常分离将导致后代或者受精卵非整倍体的产生，以人为例，据报道有20%的受精卵是非整倍体的，其中多数都是卵母细胞染色体异常分离的结果。这是引起不育、流产和出生缺陷的主要原因。

在有性生殖的真核生物生命周期中，第一次减数分裂的前期扮演关键的作用。在第一次减数分裂前期，一系列相互协调的分子和细胞事件保证来源于父本和母本的同源染色体的精确分离，并最终形成具有受精功能的单倍体配子。其中一个比较关键的事件就是由重组介导的同源染色体遗传信息的交换，这一进程将新的遗传组合传递给后代，保证后代的遗传多样性。所以，减数分裂和减数分裂重组在真核生物基因组进化中扮演重要角色。同源染色体间的重组通常会产生两种重组产物：交叉（crossovers）和非交叉（non-crossovers）。交叉重组产物，由同源染色体间的互换组成，能够导致大片段染色体等位基因的互换。而另一方面，非交叉仅仅牵涉到遗传信息的单向传递，对于遗传多样性贡献度有限。除了保证遗传多样性，在第一次减数分裂中期，交叉会通过促进同源配对的方向性而保证配子的正常形成。

每一次减数分裂重组事件都是从程序化的DNA双链断裂（DNA double-strand break，DSB）形成开始的，这一过程由SPO11蛋白催化完成。DSB能够通过交叉或者非交叉得到修复。在这个进程中，许多潜在的分子机制已经在酵母中被揭示，其中许多步骤被发现在哺乳动物中进化保守。最近研究报道在DSB形成之前的前细线期阶段SPO11也会参与同源配对，这种配对方式依赖SUN1调节的端粒和核膜的连接。研究报道，其他蛋白对于减数分裂DSB的形成也是必需的。在小鼠中，减数分裂特异性的蛋白MEI4和REC114在其中具有重要作用，MEI4定位在减数分裂染色体轴心的一些离散的位点上，表明此蛋白可能参与减数分裂DSB。减数分裂DSB很难定量，主要原因在于它们通常是短暂存在的，一般情况下，研究者会通过计算重组酶RAD51和DMC1的数目去估计精母细胞中DSB的数量。

减数分裂DNA复制之后，同源染色体通过称之为同源找寻（homology searching）的过程进行配对。在许多生物体中，同源找寻通过两种方式进行：重组依赖的和不依赖于重组的配对机制，这两种方式通过是否依赖程序化的DSB形成而区分。不依赖于重组的配对发生在DSB产生之前或者不需要DSB的参与，需要减数分裂特异性的黏连蛋白的参与，因此表明此过程中同系物的识别可能是通过染色体结构而不是DNA序列。重组依赖的配对由程序化的DSB的产生而驱动，单链DNA产生断裂区域，同源染色体间通过同源序列相互找寻。

联会复合体（synaptonemal complex，SC）是减数分裂过程中特有的能够将同源染色体从一端到另一端连接起来的支架结构，此结构对于减数分裂交叉的形成是必需的。联会复合体成分的组装是由一组相互联系的非结构蛋白和翻译后修饰（如SUMO化）共同调节的，这种调节过程与同源染色体的配对、DSB的形成和重组事件在时间上是协调一致的。除此之外，转录和翻译水平的调控机制保证了联会复合体及时的去组装。在大多数生物体中，联会复合体在促进同源染色体间遗传信息的交换过程中发挥关键作用，因此它保证了同源染色体在第一次减数分裂后期准确的分离和增加了遗传多样性。在人类中，联会复合体的失调与流产、不育和出生缺陷密切相关。

三、精子形成的分子机制

精子形成过程是精子发生的最后阶段，在这个过程中单倍体的圆形精子细胞经过一系列的生物学事件以及结构改变（包括精子核浓缩、精子头延伸、精子尾部形成等）形成蝌蚪状的精子，其中每一步过程对于形成正常精子以及维持雄性正常的生育能力都至关重要。

（一）颈带的形成与解聚

精子颈带是由微管蛋白及相关蛋白形成的微管套，出现在精子形成早期，在精子变长及核浓缩接近结束时消失。在精子形成过程中，延伸精子的核周环与精子轴丝之间形成的一个楔形微管结构，微管和微丝是颈带的基本组成部分，微丝及其相关动力蛋白在囊泡运输和精子头部变形过程中起到重要作用，精子尾部中段形成之前，精子颈带开始解聚。

精子颈带在核后区的形成需要一个核锚定结构，目前已知的假设中，存在两个核锚定结构：核周环和中心体。①核周环在微管发生过程中可能担任微管组织中心（MTOC）的作用。有研究观察到颈带微管末端较核周环侧的微管相比稳定性较弱。并且，在许多导致颈带发生异常的基因敲除小鼠模型中，微管的延伸常常发生在颈带的末端。②中心体作为MTOC被认为可以作为颈带的发生中心，部分研究通过体外试验发现在添加外源紫杉醇和三磷酸鸟苷（GTP）的情况下，可观察到在精子中心体处形成颈带微管，从而证明了中心体作为颈带微管发生中心的论点。

在小鼠精子发生过程中，颈带出现后逐渐向精子尾部移动，最终到达精子头尾交接处。颈带以拉链式移动使得精子延伸、精子头部变形。在精子延伸过程中核周环与整个颈带一起向尾部移动，同时顶体伴随着精子头变形而延伸，覆盖在精子头表面。颈带微管的正极分布在核周环上，核周环蛋白Kinesin-2作为拉链式移动的动力蛋白，帮助颈带与核周环的移动。

颈带微管的解聚发生在颈带末端位置，有研究表明微管解聚复合物成分Katanin 80、鞭毛内运输动力蛋白KIF3A的缺失将导致颈带解聚延迟，造成精子尾部形成异常。另外，动力相关蛋白（如CLIP-170、KIFC1等）的缺失亦会导致细胞核变形的异常。相关基因敲除小鼠模型的深入研究表明颈带的正常解聚以及颈带微管的拉链式运动对精子变形过程必不可少。

（二）精子细胞的核浓缩

精子细胞形成早期，圆形精子细胞伸长，细胞核浓缩，原先与DNA结合的组蛋白被高碱性的过渡蛋白取代，随后又被鱼精蛋白替代，后者能中和DNA电荷，降低DNA分子间的静电排斥作用，并通过二硫键的交联形成致密的细胞核。核浓缩过程中过渡蛋白2（transition protein 2，Tnp2）的表达障碍会导致精子畸形。越来越多的研究表明颈带在精子变形尤其是核变形过程中起着非常重要的作用，精子细胞的细胞核由颈带包裹着，一旦颈带结构缺失或者异常，细胞核通常呈现为异常的不规则圆形。

（三）精子顶体的形成

在精子细胞形成早期，高尔基体形成精子的顶体，顶体是一种膜包被的溶菌酶样结构，主要有三个组成部分：顶端、主段和赤道段。顶体逐渐增大并通过顶体内膜连接覆盖在核表面。顶体的形成共分为4个阶段：①高尔基体阶段，前顶体颗粒由反式高尔基体网（trans Golgi networks，TGNs）边缘出芽的小泡融合而成，随后附着到核表面；②顶体帽阶段，在此阶段小泡融合逐渐增多形成顶体帽；③顶体形成初期，核开始变长；④成熟阶段，顶体结构在此阶段定型。有研究发现定位于粗线期精母细胞中至末期高尔基体中心的高尔基蛋白亚家族A成员3（Golgi subfamily A member 3，GOLGA3）缺失后会造成精子顶体、头部和尾部发育异常。其他研究还发现TATA元件调控因子/雄激素受体相关蛋白160（TATA element modulatory factor/androgen receptor-associated protein of 160 kDa，TMF/ARA160）、保守性低聚高尔基复合体亚基7（conserved oligomeric Golgi complex subunit 7，Cog7）、精子发生相关因子16（spermatogenesis associated 16，SPATA16）和蛋白激酶Cα相互作用蛋白1（protein interacting with PRKCA1，PICK1）等在顶体形成中起着重要作用，它们的缺失或表达异常均会影响精子变形过程。

（四）精子尾部的形成

顶体形成于圆形精子细胞的一端，成对的中心粒则在细胞内的另一端形成鞭毛。被细胞膜覆盖的鞭毛构成了精子的尾部。精子鞭毛主要可分为颈段、中段、主段和尾段四个组成部分：①颈段：含近端和远端中心粒（或称基体），远端中心粒产生鞭毛轴丝，轴丝由一对中央微管和环绕其四周的9根二联微管组成。螺旋鞘包裹一对中央微管发出辐射轴连接到二联微管。②中段：轴丝由9根外周致密纤维及螺旋状线粒体鞘包围。③主段：主段和中段被Jensen环（位于线粒体鞘远端，是由密集物质组成的横向环）隔开，主段外层覆盖有保护性的纤维鞘支架，彼此之间通过环形肋柱相连，纤维鞘为精子轴丝提供支持。④尾段：仅包含轴丝结构。利用动物模型（如Nectin2、Tektin2、AKAP4、SEPT4等基因敲除小鼠），研究者们发现鞭毛相关蛋白的表达异常会影响精子鞭毛的稳定性，从而造成精子活性下降。

四、精子发生过程的蛋白质组调控

精子发生过程受到复杂的转录后调控，其中一个经典的现象是翻译延迟，即mRNA的转录不能保证同时有相应蛋白质的表达。鱼精蛋白基因的mRNA若提前翻译可以导致精子变形、核浓缩异常和雄性不育。从蛋白质水平系统地研究精子发生的调控具有重要的意义，蛋白质组学技术可以高通量地对数千种蛋白质进行鉴定、定量以及翻译后修饰的研究。

已有研究对人类睾丸的蛋白质组成进行了系统的分析，有研究者在2013年利用先进的蛋白质组学平台，构建出人睾丸蛋白质谱数据库（http：//reprod.njmu.edu.cn/htpd），在人睾丸组织中鉴定到了7346种睾丸特异表达蛋白，其中154个蛋白已经有研究表明调控精子发生过程。发现多个睾丸特异表达蛋白，如TPPP2、DMRT1、PIWIL1等，也在多种肿瘤组织如肝癌、前列腺癌中被激活表达，睾丸精子发生特异蛋白在肿瘤组织的表达，提示肿瘤的发生借鉴了精子发生的机制，这一类基因被称为癌-睾丸基因（cancer/testis gene，CT基因）。2014年有研究结合IMAC和TiO2两种磷酸化富集方法，利用蛋白质组学平台构建了小鼠睾丸的磷酸化蛋白质谱，共鉴定到3955种磷酸化蛋白及17 829个磷酸化位点。通过生物信息学分析，发现许多蛋白激酶（如MAPKs、CDK2和CDC2）及其相关底物在精子发生过程中扮演着必不可少的角色，其中PLK1激酶在精子发生过程中调控生精细胞增殖，在睾丸中具有很强的激酶活性。这些为研究男性不育相关蛋白提供了充分的数据支持。

睾丸生精小管发育自胚胎期的睾丸索结构。研究者通过高通量TMT标记定量蛋白质组学技术，构建了小鼠胚胎睾丸发育生殖嵴不同时间节点的蛋白表达谱，共鉴定到4070种蛋白，发现338种差异蛋白，其中Sertoli细胞特异表达的氧化应激蛋白STIM1的mRNA与蛋白水平不一致，受到翻译水平调控，为睾丸索形成的关键蛋白。STIM1敲低后睾丸索异常，逆转STIM1敲低后的ROS水平增加，可以部分挽救睾丸索的异常表型，所以胚胎睾丸发育的关键蛋白在翻译水平受到复杂的调控。这些研究结果为胚胎睾丸发育过程的通路研究提供了依据。

五、非编码RNA调控

生殖细胞承担着产生下一代的任务，所以在精子发生中的分子事件必须被正确调控，以确保遗传及表观遗传的信息被准确传递。对基因表达的精确的时空调控是精子发生正常进行的必要条件，这种调控主要发生在转录和表观遗传水平上，更进一步来说，在长形精子染色质高度凝缩从而使得转录沉默后，转录后基因调控在精子分化晚期显得至关重要。虽然精子变态相关的mRNA在减数分裂细胞中已经合成完成，但是它们将处于暂时存储并翻译抑制状态直至需要发挥功能。这些mRNA主要通过被RNA结合蛋白特异性或者非特异性结合而被调控。大量不同的RNA结合蛋白（包括睾丸特异性RNA结合蛋白）表达于减数分裂及减数分裂后期，参与到mRNA识别和核糖核蛋白复合体形成中。胞质核糖核蛋白复合体提供了转录后RNA的调控平台。

雄性生殖细胞在减数分裂时处于转录激活态，基因调控需要极其准确，非编码RNA参与其中。雄性生殖细胞表达多种类型的非编码RNA，包括Dicer依赖的miRNA、内源的siRNA（endo-siRNAs）、Dicer非依赖的 piRNA（PIWI-interacting RNA）及功能复杂、长度不一的lncRNA，它们均在生殖细胞特异性的增殖和发育分化过程中发挥着不可或缺的作用。

现在已有大量的研究报道阐述miRNA在雄性生殖细胞分化中的功能，表明miRNA在精原干细胞干性维持和诱导分化、精母细胞减数分裂和精子变态过程中均有重要的作用（表2-2-1）。例如，miR-146在小鼠中高表达在未分化的精原细胞中，通过靶向调控视黄酸受体Med1参与维甲酸诱导的精原细胞分化；miR-221和miR-222也参与调控KIT基因影响精原细胞的分化特性。

长链非编码RNA（lncRNA）（长度大于200 bp）的研究虽然晚于miRNA，但随着研究手段的进步和大规模测序技术的发展，lncRNA在精子发生中的功能也有了越来越多的揭示。相比于精原干细胞的分化阶段，lncRNA在减数分裂和精子变态阶段的表达更为活跃，同时也参与了大量的表观遗传的修饰过程，例如在染色体重塑时与甲基化酶H3K4me3和H2K27me3的协同作用；lncRNA也可以和蛋白质相互作用影响精原干细胞的命运或者与microRNA相互作用导致男性不育及睾丸癌的发生。

piRNA是一类与piwi蛋白相互作用表达于生殖细胞中的小分子RNA，它们成簇地出现并与生殖干细胞的干性以及基因的沉默和mRNA的稳定翻译相关。piRNA的稳定性对于生殖细胞基因转座子的稳定性和精子的发生有至关重要的作用。同时，精浆中的piRNA也可以作为检测男性不育发生重要的生物学指标。

六、表观遗传学调控

精子发生是一个极其复杂的过程，涉及从雄性原始生殖细胞（primordial germ cells，PGCs）通过有丝分裂和减数分裂形成精子的一系列事件。在这一过程中，生殖细胞既要保持基因组的稳定性又要保持表观基因组（epigenome）的稳定性。表观基因组由DNA和组蛋白上的化学修饰构成，它提供了除DNA序列信息以外的另一层次的遗传信息，这种遗传信息也可以通过减数分裂和有丝分裂传递给子代且并不依赖于DNA序列一级结构的改变。表观遗传调控机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等，在精子发生中起重要作用。

（一）DNA甲基化

DNA甲基化是一种保守的表观遗传学标记，常与基因表达沉默相关。在哺乳动物胚胎发育过程中，从受精卵到子代PGCs生成再到子代配子成熟，DNA甲基化模式经历两次擦除和重建的重编程过程。PGCs从胚胎第7.5天（E7.5）出现，并从E8.5开始迁移，在E11.5到达生殖嵴。在迁移过程中，PGCs在DNA甲基转移酶DNMT1存在的情况下发生全局（包括印迹基因）主动去甲基化过程，TET1和AID等蛋白起重要作用。从E13.5到出生以前，生殖细胞中DNA甲基化一直处于低水平状态；而出生以后在配子成熟过程中，DNA甲基化在DNA甲基转移酶DNMT3A和DNMT3L的协同作用下完成重建过程。生殖细胞在胎儿期即可获得大部分DNA甲基化，但只有在出生后减数分裂前的精母细胞粗线期才会获得完整的DNA甲基化水平。

DNA甲基化状态异常会导致精子功能异常，如父系印迹基因H19甲基化缺失会导致男性不育或子代胚胎发育异常；通过辅助生殖技术出生的婴儿多发Prader-Willi综合征、Angelman综合征以及脆性X染色体综合征与印迹基因DNA甲基化异常相关。

（二）组蛋白修饰

在组成核小体的四种组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）上常发生一些共价修饰，包括甲基化、乙酰化和泛素化等，对染色质构型和基因表达有巨大影响。在精子发生过程中的有丝分裂时期：在组蛋白乙酰基转移酶HAT的催化作用下，H3和H4呈现高度乙酰化状态；与此同时，在组蛋白甲基转移酶HMT的作用下，H3K4呈现甲基化状态。组蛋白乙酰化和H3K4甲基化协同作用促进了基因的转录（图2-2-1）。在减数分裂时期：H3和H4在去乙酰化酶HDAC的作用下发生去乙酰化；H3K4在去甲基化酶HDM的作用下发生去甲基化；同时，在组蛋白甲基化酶HKMT的作用下，H3K9和H3K27发生甲基化，三者协同作用抑制了基因的转录。

在精子成熟过程中，染色质上85%～95%的组蛋白会被鱼精蛋白替换，使成熟精子的细胞核高度浓缩（6～20倍），这有利于成熟精子的运动和保护DNA不受损伤。这种鱼精蛋白-组蛋白替换是精子细胞中特有的表观遗传学修饰，它与组蛋白超乙酰化密切相关。组蛋白乙酰化使核小体结构变得松散，易于鱼精蛋白替换组蛋白。另外，精子中被保留的组蛋白在基因组上非随机分布且通常被共价修饰标记，如关键发育基因通常被H3K4me3和H3K27me3标记；H3K4me2在发育基因启动子区富集，H3K4me3在HoX区域、非编码RNA区域和父系印迹基因区富集。

组蛋白修饰和鱼精蛋白替换异常会导致精子发生异常和雄性不育。例如利用HDAC抑制剂处理小鼠会导致精子组蛋白乙酰化水平异常，造成精子数大幅下降和雄性生殖能力严重丧失；H3K4甲基转移酶活性降低会引起精母细胞凋亡导致其数目显著下降；减数分裂过程中H3K4去甲基化酶LSD1功能缺失会导致精子细胞凋亡和雄性不育。

七、精子发生过程中的内分泌调控

男性生殖内分泌的核心是下丘脑-垂体-睾丸轴系，是男性获得正常生殖功能的基础，精子的发生受到神经内分泌和激素的调控。

在下丘脑水平，下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）是中枢神经系统作用于生殖功能最重要的因素。GnRH的合成、储存、释放或作用过程出现异常，都会部分或完全地影响性腺的功能。GnRH以脉冲的方式被释放入垂体门静脉系统，与腺垂体促性腺激素细胞膜G蛋白耦联型GnRH受体结合，促使其合成和分泌促性腺激素：卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。GnRH的释放脉冲频率和振幅对FSH和LH的合成与分泌至关重要，如果GnRH的释放频率和脉冲不正常，将会导致FSH和LH的分泌异常。

垂体水平调节睾丸功能主要是通过分泌FSH和LH来进行。LH作用于睾丸间质细胞，调控睾酮合成与分泌；FSH主要通过支持细胞与睾酮协同调控精子发生。

LH作用于睾丸生精小管之间的间质细胞（又称为Leydig细胞），Leydig细胞在LH的刺激下逐步成熟，不成熟型Leydig细胞具有更强的雄激素生成能力，成熟型Leydig细胞主要产生睾酮。

FSH对精子发生的调节作用是通过Sertoli细胞介导的。因为Sertoli细胞在各种哺乳动物和人类是唯一的具有FSH受体的体细胞。FSH激活细胞膜上的cAMP环化酶，使cAMP水平升高，通过蛋白激酶的作用导致细胞内的一些蛋白质磷酸化，在30～60分钟后，细胞内的mRNA和rRNA水平明显升高。Sertoli细胞合成和分泌众多功能与性质各异的活性物质，直接或间接参与精子发生过程。FSH对精子发生具有下列调节作用：①诱导动物和人精子发生的启动；②引起冬眠动物精子发生的再启动；③与睾酮一起参与维持性成熟灵长类的精子发生，特别对保持精子发生的数量与质量完全正常是必需的。

主要由睾丸间质的Leydig细胞分泌的睾酮对生精过程亦有调节作用。睾酮释放后，一部分被选择性输送到睾丸的生精小管中，与生精小管Sertoli细胞内的雄激素受体结合及管腔中的雄激素结合蛋白结合，促使精子发生。

腺垂体分泌过多的FSH和LH，将会抑制下丘脑的GnRH分泌，使FSH和LH的释放减少，称作“短环负反馈”；血浆水平过高的睾酮将会抑制下丘脑分泌GnRH和腺垂体分泌FSH和LH，称作“长环负反馈”；GnRH可作用于自身细胞，使自身分泌量减少，称作“超短环负反馈”，如此复杂的关系由此构成了下丘脑-垂体-睾丸轴。

总之，精子发生是激素调节的过程，其中LH和FSH刺激释放的睾酮是主要的激素调节者。

八、环境内分泌干扰物对精子发生的影响

近年来，世界各国发表了许多关于男性及雄性动物生殖功能下降的报道。过去半个世纪以来，在世界范围内正常男性的精子数几乎减少了一半，精液量减少了1/4。具有内分泌活性的环境污染物质——环境内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）对男性生殖功能的影响备受关注。环境内分泌干扰物是存在于环境中、干扰生物和人体正常内分泌功能的化学物质，主要由人类活动释放到环境中并对生物和人体内正常激素的合成、释放、转移、代谢等施加影响，且具有类似雌激素作用，统称为EDCs，也称内分泌干扰化学物。

EDCs大都是亲脂性的化学物质，具有富集作用，通过食物链在生物和人体脂肪组织中累积浓集，从而增强其浓度和生物药效性。EDCs具有潜在干扰内分泌系统的作用，主要影响体内维持动态平衡和调节生长发育的激素的产生、释放、转运、代谢、结合、活化或灭活。实验证明，EDCS对动物雌激素、雄激素、甲状腺激素、儿茶酚胺等都有显著的影响作用。EDCs主要用于除草剂、杀虫剂、防腐剂、杀菌剂、防污剂及洗涤剂等。

根据生物学效应不同，EDCs大体可分为：①干扰雌激素的环境化学物，包括邻苯二甲酸酯类多氯联苯化合物、烷基酚类、二苯烷烃或双酚化合物、有机酚杀虫和除草剂、植物雌激素和真菌雌激素以及重金属铅、镍等；②干扰甲状腺素的环境化学物，包括二硫代氨基甲酸酯类和多卤芳烃类；③干扰睾酮的环境化学物，包括氟他胺、利谷隆、苯乙烯、邻苯二甲酸酯、林丹和铅等；④干扰其他内分泌功能的环境化学物，如铅可干扰儿茶酚胺、促性腺激素、催乳素等。

邻苯二甲酸酯类是一类脂溶性化合物，已被列为主要的环境雌激素，可选择性地诱导精母细胞凋亡，引起睾丸萎缩，导致精子发生异常。杀虫剂莠去津（化学名：2-氯-4-乙胺基-6-异丙胺基-1，3，5-三嗪）也是一种广泛存在的环境内分泌干扰物。体外试验表明，间质细胞用莠去津（232μmol/L）处理后睾丸产生激素的总量下降35%。铅可明显降低精子数及精子活动力，并引起ROS的升高，造成精卵穿透效率的明显降低。

EDCs对人类生殖健康的损害涉及其发育过程的每一个阶段。主要通过干扰体内生殖激素，使内分泌失衡、体内激素代谢异常、精子质量和数量下降及前列腺功能改变，导致生殖功能失常。其中包括多方面的内容和比较复杂的生物链关系，它们往往不是直接作为有害物质给人体或其他生物体带来异常影响，而是以类似激素的方式产生效应，使生物体内原有的内分泌功能出现紊乱，即使摄入极微量，也会造成生物体的激素分泌失调、生殖器官畸形，甚至癌变。EDCs对男（雄）性生殖系统的影响越来越严重，越来越受到人们的重视，已成为当今毒理学和环境学研究的热点和前沿。